從心血管用藥失敗到ED適應(yīng)癥的巨大成功

　　20世紀80年代，輝瑞公司歐洲研究中心的科學(xué)家們一直在尋找用于治療心絞痛等心血管疾病的藥物。當(dāng)時常用的硝酸酯類化合物容易產(chǎn)生耐受性，當(dāng)時基礎(chǔ)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了磷酸二酯酶（PDE）是降解環(huán)核苷酸的主要環(huán)節(jié)，而PDE家族包含了多個成員，其中PDE5可降解cGMP、且集中分布于血管平滑肌和血小板中。試驗發(fā)現(xiàn)，選擇性抑制PDE5可以同時起到血管舒張和抗血小板凝集的作用。

　　1986年，輝瑞公司成立了專門研究小組開展PDE5的工作，當(dāng)時已知的PDE5抑制劑扎普司特活性和選擇性不高，在扎普司特基礎(chǔ)上，科學(xué)家們合成了一系列2-烷氧基苯基取代的雜環(huán)化合物，并對化合物的甲基、乙氧基、取代基進行了一系列修飾改造，獲得了13種新化合物：

　　綜合對體內(nèi)活性、溶解性、酶抑制水平等因素的考量，輝瑞公司最終選擇了化合物10、編號UK-92480進入了下一步研究，這也就是后來大名鼎鼎的西地那非（sildenafil）。1989年，西地那非以其枸櫞酸鹽的形式進入臨床前研究，并于1991年開始治療高血壓和心絞痛的臨床試驗。而早期臨床數(shù)據(jù)顯示，西地那非確實具有一定的舒張血管作用，可以溫和降低血壓，但由于其半衰期較短，難以獲得持續(xù)的降壓效果。無論是藥效還是藥代動力學(xué)上都存在著顯著缺陷。

　　而在臨床研究中，偶然發(fā)現(xiàn)西地那非具有提高陰莖勃起頻率或持續(xù)時間的副作用，但這種現(xiàn)象僅發(fā)生在多次連續(xù)服藥的受試者身上，且無法證實在中老年患者群體里是否有效。而在1990年，LouisIgnarro（后于1998年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎）證實，NO（一氧化氮）是參與陰莖勃起過程中的重要信號分子，而輝瑞科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在性興奮狀態(tài)下，陰莖神經(jīng)及血管內(nèi)皮釋放NO，隨后擴散到海綿體平滑肌細胞中，誘導(dǎo)提高了計提內(nèi)cGMP水平，而西地那非可抑制PDE5，減緩cGMP降解速度，使得充血量增加、勃起時間延長。

　　為了更加嚴謹?shù)卦u價西地那非的療效，臨床研究需要解決很多個問題，諸如大規(guī)模臨床研究下是否有效、招募患者是否需要設(shè)定某種特定ED患者、長期用藥是否產(chǎn)生耐受性等，而其中最關(guān)鍵的問題是，如何評估西地那非的療效？

　　這可不是靠抽取血樣化驗就能精確評估的，畢竟涉及到患者個人隱私和評價客觀性問題。盡管當(dāng)時困難重重，但研究者還是采取了受試者及其伴侶自我評價的方式進行臨床研究。研究者精心設(shè)計了一套調(diào)查問卷和記錄形式，其中比較具有代表性是國際勃起功能指數(shù)（IIEF）等問卷。在這一設(shè)計下，先后開展了包括32家臨床中心、招募514名男性患者的臨床研究，研究結(jié)果表明西地那非對不同原因引起的ED都具有治療作用，后續(xù)又開展了多個大型臨床研究，均證實了這一良好療效。

　　1998年，F(xiàn)DA和EMEA批準(zhǔn)了枸櫞酸西地那非片上市，商品名為萬艾可（俗稱偉哥）。此后的故事想必家喻戶曉，萬艾可成為暢銷全球的重磅炸彈藥品（峰值銷售額約30億美金），為輝瑞公司帶來了一臺大功率印鈔機。而行文至此，西地那非的故事還沒有結(jié)束，2002年輝瑞公司啟動的SUPER-1大型臨床研究中，西地那非顯示了良好的治療肺動脈高壓的效果。2005年，F(xiàn)DA和EMEA批準(zhǔn)西地那非以治療PAH適應(yīng)癥上市，商品名為Revatio（瑞肺得），2010年又獲批了靜脈注射液新劑型。盡管目前這一適應(yīng)癥（另一該適應(yīng)癥藥物波生坦入圍了今年醫(yī)保談判但沒有成功）銷售額體量不大（應(yīng)與適應(yīng)癥患者基數(shù)有一定關(guān)系），但西地那非歷經(jīng)一番波折，先是心血管和降血壓臨床研究失敗，再到偶然發(fā)現(xiàn)的治療ED副作用，再到大規(guī)模臨床后獲批上市取得巨大商業(yè)成功，最后又在肺動脈高壓（這一適應(yīng)癥國內(nèi)尚未批準(zhǔn)，不知道會不會有off-label）領(lǐng)域重拾機會。

　　我們從中可以思考，創(chuàng)新藥的發(fā)現(xiàn)過程既是科學(xué)、又是藝術(shù)，極低的成功概率下蘊含了很多的偶然性；而這些偶然性需要經(jīng)過系統(tǒng)研究才能確認，其中前瞻深入的基礎(chǔ)研究、科學(xué)嚴謹?shù)呐R床設(shè)計、高效扎實的化合物修飾和篩選、鍥而不舍的研究精神都是不可或缺的。

　　GLP-1：

　　一將功成萬骨枯的NN9535（索瑪魯肽注射劑）

　　近日，諾和諾德的新一代GLP-1類藥物索瑪魯肽可謂刷爆了朋友圈，這家專注而又偉大的藥企筆者此前曾在5月10日的隨筆《諾和諾德來了，投資還過山海關(guān)嗎？》中論述過，在此不再贅述。而在公司2016年報中，可以看到糖尿病和減肥適應(yīng)癥領(lǐng)域，公司布局的主要品種中索瑪魯肽注射劑赫然在列，代碼為NN9535：

　　當(dāng)然，索瑪魯肽化合物并非只有NN9535一個內(nèi)部代碼，還有用于減肥的NN9536、治療NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的NN9931、口服劑型的長效降糖藥NN9924等。而從編號就可以看出，諾和諾德在前期儲備了絕對不止一個GLP-1長效藥物，索瑪魯肽是千挑萬選之后留下來的最佳候選藥物。而從《Discontinueddrugtherapiestotreatdiabetesin2015》中可以看到，僅僅2015年諾和諾德就中止了NN9926（口服）、NN9927（口服）、NN9928（臨床試驗登記信息顯示9928是索瑪魯肽，筆者尚未確認與9924有何區(qū)別，歡迎指正）三個GLP-1藥物的研發(fā)工作，其中既有有效性原因又有戰(zhàn)略調(diào)整原因（轉(zhuǎn)向更具優(yōu)勢的化合物研究）。

　　而加上禮來、默克等藥企在GLP-1藥物領(lǐng)域的失敗，GLP-1藥物在2015年就掛掉了6個，如果再加上2014、2016年失敗的藥物，GLP-1領(lǐng)域已經(jīng)可以說是尸骨累累了，畢竟到今天才總共上市了7個藥物。其實GLP-1藥物的核心競爭點在于給藥頻率、降糖療效、體重和心血管獲益、免疫原性等因素，諾和諾德獨有的脂肪酸鏈修飾技術(shù)下，仍然存在如此高的研發(fā)失敗率，很多時候創(chuàng)新藥研發(fā)天然具有的低成功率是不可避免的。

　　Opdivo：

　　一線單藥治療晚期NSCLC的遺憾落敗

　　2016年8月5日，百時美施貴寶宣布其PD-1重磅藥物Nivolumab（Opdivo）一線單藥治療晚期NSCLC（PD-L1TPS≥5%）的三期大型臨床研究CheckMate-026未能達到顯著改善無進展生存期（PFS）的主要終點。

　　該項臨床研究先后入組了541名患者，其中271人接受3mg/kg（每兩周一次）的Nivolumab注射，270人接受鉑類藥物+培美曲塞/吉西他濱/紫杉醇的二聯(lián)化療，研究結(jié)果表明未能達到顯著改善PFS的主要終點。結(jié)果公布后BMS股價當(dāng)天大跌16%，隨后一路下行。筆者在11月25日的隨筆《新財富夜的思考：2018年的醫(yī)藥股，押大還是押小》中提及，國內(nèi)很多投資者還沒有真正接受過創(chuàng)新藥的風(fēng)險教育，PD-1這一超級重磅創(chuàng)新藥就是最好的案例之一。

　　幾家歡樂幾家愁，BMS股價大跌的時候有人正在享受股價上漲，2016年6月16日默沙東宣布其Keytruda一線單藥治療PD-L1高表達（TPS≥50%）晚期NSCLC的KEYNOTE-024三期臨床研究提前到達終點：

　　2016年10月，美國FDA正式批準(zhǔn)KEYTRUDA作為非小細胞肺癌NSCLC一線治療方案，適應(yīng)人群為PD-L1高表達(TPS≥50%)、無EGFR或ALK突變的非小細胞肺癌患者。在一線NSCLC的爭奪中，BMS被默沙東甩在了后面，原來二線治療中限制默沙東處方量的PD-L1水平檢測反而幫助其更快完成了一線適應(yīng)癥申報。

　　實際上在CheckMate-012中，單藥使用nivolumab（同樣是q2w）時，客觀緩解率\一年總生存率等指標(biāo)在不同PD-L1表達水平下均存在顯著差異，如PD-L1≥50%、≥1%、＜1的患者ORR數(shù)據(jù)分別為50%、28%、12%，一年總生存率分別為83%、79%、69%。因此，對于BMS選擇了TPS≥5%的患者入組標(biāo)準(zhǔn)，只能說欲速則不達了。

　　PD-L1+CTLA-4：

　　檢驗點抑制劑的研發(fā)不確定性

　　2017年7月27日，阿斯利康宣布其PD-L1單抗durvalumab和CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性、EGFR和ALK野生型非小細胞肺癌的III期臨床研究MYSTIC未能達到PFS的主要臨床終點。當(dāng)日AZ股價大跌近14.91%，蒸發(fā)了60多億美元市值，連帶著在進行Opdivo和Yervoy聯(lián)合用藥的BMS都跟著跌了3個多點。

　　阿斯利康其實最近在腫瘤領(lǐng)域并非一無所獲，單就中國市場來說泰瑞莎已經(jīng)風(fēng)生水起，氟維司群還進了談判目錄，只是免疫療法領(lǐng)域一直是AZ的痛點，本來對PD-L1+CTLA-4寄予厚望，如今PFS沒有達成，OS的數(shù)據(jù)盡管明年才能披露但能不能扳回一城還是未知數(shù)。當(dāng)然，在努力挑戰(zhàn)免疫組合療法的還有BMS，ipilimumab和nivolumab的組合仍然值得期待。

　　CETP抑制劑：

　　四大巨頭前仆后繼的踩雷史

　　動脈粥樣硬化易發(fā)生在大、中動脈，可引起供血組織缺血缺氧，出現(xiàn)冠心病、心肌梗塞等癥狀。而膽固醇水平異常是引發(fā)動脈粥樣硬化的主要因素，其中三種轉(zhuǎn)運膽固醇的脂蛋白可按照密度分為VLDL、LDL、HDL?；A(chǔ)研究表明抑制CETP活性，可提高血漿內(nèi)HDLc水平，有助于降低血液膽固醇水平，減少動脈粥樣硬化風(fēng)險。因此，研發(fā)CETP抑制劑成為了各大藥企的必爭之地。

　　上圖中的torcetrapib、dalcetrapib、anacetrapib、evacetrapib，依次是輝瑞、羅氏、默沙東、禮來開發(fā)的CETP抑制劑化合物結(jié)構(gòu)式。而在歷經(jīng)漫長的臨床前和臨床研究后，輝瑞最先于2006年宣布ILLUMINATE研究中顯示，torcetrapib與阿法他汀聯(lián)合治療會增加61%的死亡率及其他心血管事件，后續(xù)研究表明其不但不能降低動脈粥樣硬化風(fēng)險，甚至還可能增加血管內(nèi)膜中層的厚度，這一結(jié)果使得之前投入的8億美元研發(fā)費用沒能轉(zhuǎn)化為上市藥品產(chǎn)出。這也是輝瑞歷史上心血管領(lǐng)域新藥研發(fā)的重大失敗之一。

　　后續(xù)，羅氏、默沙東、禮來先后啟動了針對自家CETP抑制劑的大型臨床研究，入組患者數(shù)都以萬計。其中止步最早、也是損失最小的羅氏在2012年率先停止了Dal-OUTCOMES臨床研究，禮來在2015年宣布停止對evacetrapib的進一步研究，ACCELERATE三期臨床并未發(fā)現(xiàn)其在冠心病患者中具有充分的有效性。

　　而其中數(shù)據(jù)唯一算過得去的默沙東，也在2017年公布了REVEAL三期臨床試驗結(jié)果，在超過3萬名受試者中，盡管可以使HDL增加104%、LDL降低18%，但由心血管死亡、心梗、冠狀動脈再通組成的復(fù)合終點事件的絕對風(fēng)險僅降低了1%、相對風(fēng)險降低了9%。10月12日默沙東宣布放棄這一藥物的上市申請，CET抑制劑只剩下了安進花了大價錢下注的TA-8995，四大巨頭可以說是前仆后繼地踩雷。

　　事后看，CETP抑制劑藥物的慘痛失敗究竟原因是什么？也許是HDL假說的作用機理并不成立，也許是分子缺陷造成的脫靶效應(yīng)，也許是CETP對HDL的作用類型尚未探究清楚，也許是基于流行病學(xué)的相關(guān)性數(shù)據(jù)其實誤導(dǎo)了研究方向，也許是其他的原因，而四大巨頭在推進了代價昂貴的大型三期臨床后都沒能成功推向市場，這也成為了有待進一步研究的命題。

　　筆者堅信，創(chuàng)新藥的產(chǎn)業(yè)趨勢沒有回頭，這將是未來貫穿A股醫(yī)藥投資中長期的核心主線之一，只是在廣闊無垠的市場空間面前，我們需要多一些理性、多一些耐心、多一些冷靜。畢竟即便是恒瑞醫(yī)藥這樣的創(chuàng)新龍頭，也有非洛他賽、烏咪德吉的主動放棄。

　　每一個創(chuàng)新藥企業(yè)都需要認真地平衡市場與風(fēng)險、競爭與時間、投入與產(chǎn)出，尤其在當(dāng)前腫瘤、糖尿病、心腦血管、CNS、抗感染、自身免疫等大領(lǐng)域內(nèi)，大型制藥企業(yè)越來越呈現(xiàn)出集團化作戰(zhàn)、多線多靶點布局、單藥+聯(lián)合用藥并進、自身研發(fā)+外部合作的復(fù)雜局面，可以說藥企的研發(fā)負責(zé)人面臨的挑戰(zhàn)如同管理大資金的基金經(jīng)理，需要在多個子領(lǐng)域內(nèi)做出均衡配置，調(diào)配研發(fā)資金、資源，在多個靶點上適度前瞻布局，既不能太早（過早布局對國內(nèi)企業(yè)來說風(fēng)險較大），又不能太晚（太晚了沒有先發(fā)優(yōu)勢），和投資上的“比市場早半步”有異曲同工之妙。

　　同時，如同資金需要考慮收益率一樣，巨額研發(fā)投入下研發(fā)效率也至關(guān)重要。所以，創(chuàng)新藥研發(fā)如同大資金的長期投資，一兩個品種不能完全說明問題，多靶點、多領(lǐng)域、多層次、多維度的布局對于大企業(yè)來說才是王道，一年跑贏市場不難，難的是十年、二十年跑贏市場，為什么今年市場給了龍頭如此大的溢價率提升，也許這也是原因之一，好比只有接受過市場反復(fù)檢驗、多次證明過自己的基金經(jīng)理才最有概率繼續(xù)跑贏市場。