1、流行病學及預后

　　MR是最常見的心臟瓣膜疾病。美國的一項研究顯示，人群中，輕微（+）、輕度（++）、中度（+++）及重度（++++）MR發(fā)病率分別為19.2%、1.6%、0.3%及0.2%[1]。另一項研究顯示，MR（≥3以上）在總體人群中發(fā)病率為1.7%，并隨著年齡的增長而升高，在≥75歲人群中可接近10%[2]。據(jù)估計，僅美國就有410萬例MR患者，其中167萬例需行手術治療[3]。在中國，MR的具體發(fā)病率尚不清楚，但根據(jù)復旦大學附屬中山醫(yī)院[4]和浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院[5]的大樣本超聲心動圖數(shù)據(jù)庫分析顯示，MR是最常見的瓣膜疾病，這兩家醫(yī)院MR（≥3級）的檢測率分別為1.44%和0.68%。

　　不同嚴重程度的MR患者其臨床表現(xiàn)差別較大。輕度MR可在較長時間內(nèi)不出現(xiàn)臨床癥狀，預后較好。重度MR可出現(xiàn)肺動脈高壓、心房顫動、心力衰竭、休克及死亡。按照病情緩急，MR可分為急性和慢性。急性重度MR患者耐受性較差，可出現(xiàn)嚴重肺水腫和休克，預后差。慢性重度MR患者在6～10年內(nèi)會出現(xiàn)癥狀。無癥狀者5年內(nèi)全因死亡、心臟性死亡、心血管事件發(fā)生率分別為22%±3%、14%±3%、33%±3%[6]，而出現(xiàn)嚴重心力衰竭（美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級3級以上）者每年死亡率達34%。多項研究顯示，MR是心力衰竭患者預后強大而獨立的預測因素[8,9]，中重度MR患者的死亡率明顯高于無MR或輕度MR患者。

　　2、二尖瓣反流的機制

　　正常的二尖瓣結(jié)構(gòu)由二尖瓣環(huán)、二尖瓣葉、腱索及乳頭肌組成，二尖瓣功能的完整性要求二尖瓣環(huán)大小合適，瓣葉結(jié)構(gòu)完整，乳頭肌收縮牽拉腱索發(fā)揮瓣葉的支撐作用，左室肌肉收縮產(chǎn)生關閉力量適當，心室形態(tài)及功能正常。上述因素中任何一個出現(xiàn)異常都會導致MR[10]。根據(jù)發(fā)病機制，可將MR分為原發(fā)性（或器質(zhì)性）和繼發(fā)性（或功能性）MR。前者是由于二尖瓣葉異常、腱索斷裂或乳頭肌功能不全導致，基本上不可逆；后者是由于瓣環(huán)擴張、左房及左室擴大導致，可逆轉(zhuǎn)。器質(zhì)性MR最常見的病因依次為退行性病變（二尖瓣脫垂綜合征）、風濕性心臟病、冠心病、感染性心內(nèi)膜炎及膠原性疾病。MR機制包括：

　?。?）二尖瓣環(huán)擴張：正常時，前后瓣葉有較大的對合面積，二尖前瓣有較大的潛在代償能力。若瓣環(huán)擴張（如左心室擴大），2個瓣葉之間的對合面積將減少。當瓣環(huán)極度擴張時，2個瓣葉不能完全對合，之間出現(xiàn)孔隙，必將出現(xiàn)瓣膜反流。

　?。?）二尖瓣葉損害：二尖瓣葉畸形、穿孔、出現(xiàn)裂縫、攣縮或損害，破壞了瓣膜的完整性，可導致瓣膜反流。

　?。?）腱索及乳頭肌損害：腱索發(fā)自心室或起源于乳頭肌最上端，心室收縮時，乳頭肌收縮并牽拉腱索繼而發(fā)揮支撐二尖瓣的作用。當腱索出現(xiàn)損害或乳頭肌功能損害，二尖瓣缺少支撐，可導致二尖瓣脫垂，繼而出現(xiàn)MR。

　　（4）左心室收縮力過大：若左心室收縮力過大，可導致左心室內(nèi)壓力過大（如高血壓、甲狀腺功能亢進、主動脈瓣狹窄），腱索及乳頭肌支撐力不夠，導致MR。

　?。?）左心室形態(tài)異常：左心室擴大或左心室成球形，使乳頭肌和腱索向心尖部方向移位，過度牽拉二尖瓣葉，導致二尖瓣對合不良，從而出現(xiàn)MR。

　?。?）二尖瓣前葉收縮期前移：梗阻性肥厚型心肌病或左室流出道動力性梗阻，使左室流出道血流產(chǎn)生“虹吸作用”，可使二尖瓣前葉收縮期前移，繼而導致MR。

　?。?）“房性功能性MR”：左心房和左心室房室交界處的肌肉對二尖瓣后葉具有支撐作用。二尖瓣后瓣瓣膜表面的心內(nèi)膜與左心房后壁的心內(nèi)膜相延續(xù)，故左心房擴大時可以牽拉后瓣，從而縮小后瓣瓣膜的有效面積，造成MR。此種MR新近被稱為“房性功能性MR”[11]。因此，MR與左心房擴大互為因果。

　?。?）“MR導致MR”：目前觀點認為，MR是進展性疾病，“MR導致MR”概念開始被重視。MR導致左心房和左心室擴大，可使得瓣環(huán)擴張和二尖瓣向心尖部受牽拉，繼而加重MR[12,13]。

　　3、二尖瓣反流機制的臨床應用

　　3.1、二尖瓣反流藥物治療策略

　　從上述MR的機制可以推出MR的嚴重程度與左心室的前負荷（導致左心室擴大）和后負荷（與心肌收縮力有關）相關。因此，對于MR的藥物治療，應盡量降低左心室的前負荷和后負荷。臨床上可使用利尿劑、血管擴張劑（如硝普鈉），將血壓控制在患者能夠耐受的最低水平，可降低肺小動脈楔壓及左心室舒張末期壓力，降低左心室舒張末期容積，在減少左心室總搏出量的同時又提高左心室前向血流的輸出量（說明二尖瓣反流量減少、左心室做功效率提高）[14]。雖然多巴酚丁胺等強心藥可以提高心臟的收縮力和搏出量，從而降低左心室舒張末期壓力，但其又可能導致二尖瓣反流量增加（因左心室收縮力增加）而增加左心室舒張末期壓力，此類藥物對左心室舒張末期壓力、肺小動脈楔壓的影響具有不可預測性。應用此類藥物，對某些患者可能產(chǎn)生正面影響，而對某些患者可能產(chǎn)生負面影響。臨床上，MR患者使用正性肌力藥物時應注意觀察其治療效果[15]。對于梗阻性肥厚型心肌病、左室流出道動力性梗阻導致二尖瓣前葉收縮期前移，繼而引發(fā)的MR，治療策略與一般MR不同，降低后負荷可加重虹吸作用及二尖瓣前葉收縮期前移，應避免將血壓降得過低。同時，此類患者的左心室收縮力往往呈亢進狀態(tài)，應用強心藥反而加重了MR，應使用β受體阻滯劑等負性肌力藥物降低心臟收縮力，繼而改善MR。

　　3.2、二尖瓣反流與心房顫動

　　MR與心房顫動密切相關，MR可導致心房擴大，繼而引發(fā)心房顫動；心房顫動也可導致心房擴大，繼而產(chǎn)生MR。越來越多的證據(jù)顯示，心房顫動是MR的重要病因。心房顫動轉(zhuǎn)為竇性心律后，左心房縮小，MR也會好轉(zhuǎn)[11]。因此，對心房顫動合并MR的患者應仔細鑒別MR的發(fā)生機制，分析其瓣葉和瓣下結(jié)構(gòu)是否有破壞，左心室和左心房是否擴大，切勿盲目選擇外科瓣膜手術。諸多患者通過藥物或射頻消融轉(zhuǎn)復心房顫動，MR能明顯逆轉(zhuǎn)[16]。三尖瓣反流亦存在類似情況。MR與心房顫動互為因果，形成惡性循環(huán)。未來若有MR介入治療方法緩解MR，也將有助于心房顫動的控制。

　　3.3、二尖瓣反流與心力衰竭

　　心力衰竭患者出現(xiàn)MR后，血壓降低，左心室后負荷降低。因此，有觀點認為MR是心力衰竭的一種緩解方式，繼而質(zhì)疑MitraClip等微創(chuàng)介入療法治療心力衰竭合并MR的療效。但筆者認為此觀點較為片面，心力衰竭合并MR后，雖然后負荷降低，但心臟做功效率明顯下降，左心房壓力增加和肺小動脈楔壓升高等均為負面影響，總體上，MR對患者的影響是負面的。研究已證實，MR是影響心力衰竭患者預后強大而獨立的負面因素[8,9]。已有研究顯示，MitraClip對心力衰竭合并MR患者具有積極的治療效果；數(shù)項關于MitraClip治療心力衰竭合并MR的臨床試驗正在進行，將為解答這方面的問題提供有力證據(jù)[17]。然而，上述觀點也提示：心力衰竭合并MR患者在行二尖瓣修復或置換后，應注意血壓和后負荷明顯升高的現(xiàn)象，術后應加強使用藥物降低心臟后負荷。由上述機制闡述可獲知，心力衰竭可導致左心室擴大，繼而引發(fā)MR，而MR又可加重心力衰竭。心力衰竭與MR互為因果。事實上，對于晚期心臟病患者，心力衰竭、心房顫動與MR常共存，互為因果，筆者將這三者稱為晚期心臟病的“死亡三角”。這三項因素中的任何一項都可以加重其他兩項；同時，三項因素中任何一項改善也可能改善其他兩項。

　　3.4、二尖瓣反流與主動脈瓣狹窄

　　主動脈瓣狹窄患者常合并MR，其包括兩種機制：①左心室擴大，導致二尖瓣瓣環(huán)擴張，繼而產(chǎn)生MR；②左心室收縮末期壓力升高，使腱索及乳頭肌支撐力不足，導致MR。最近研究顯示，主動脈瓣狹窄合并MR患者經(jīng)導管主動脈瓣置換術后MR?？删徑猓踔猎谑中g成功即刻，反流量即可減少[18-20]。無論是功能性MR還是器質(zhì)性MR，經(jīng)導管主動脈瓣置換術后，反流量均可能減少，但器質(zhì)性MR反流量減少的程度相對有限。上述結(jié)果顯示，主動脈瓣狹窄合并MR并非經(jīng)導管主動脈瓣置換術的絕對禁忌證。在經(jīng)導管主動脈瓣置換術出現(xiàn)之前，由于不能很好地觀察主動脈瓣置換術后即刻對MR的影響，對于主動脈瓣狹窄合并MR患者，外科手術通常會選擇主動脈瓣置換同期二尖瓣修復/置換。目前，經(jīng)導管主動脈瓣置換術的經(jīng)驗可為此類患者提供啟示，對于主動脈瓣狹窄合并MR患者，并非所有都需行同期的二尖瓣手術[21]。

　　3.5、二尖瓣反流的早期干預

　　目前觀點認為，MR是進展性疾病，“MR導致MR”概念開始被重視。MR導致左心房和左心室擴大，引起瓣環(huán)擴張，繼而加重MR。因此，目前對MR患者越來越傾向于早期干預，打破此惡性循環(huán)?！?017美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會瓣膜心臟病管理指南要點更新》[22]增加推薦左心室收縮功能保留（左心室射血分數(shù)＞60%，左心室收縮末期內(nèi)徑＜40mm）、無癥狀的嚴重原發(fā)性MR患者若出現(xiàn)左心室進行性增大及左心室射血分數(shù)進行性下降的影像學表現(xiàn)，可選擇二尖瓣外科手術治療（Ⅱa類推薦，證據(jù)級別C）。對于無癥狀原發(fā)性MR且左心室收縮功能保留（左心室射血分數(shù)＞60%，左心室收縮末期內(nèi)徑＜40mm），若外科修復成功率＞95%且預期死亡率＜1%，可在有經(jīng)驗的心臟中心進行外科修復術（Ⅱa類推薦，證據(jù)級別B）。

　　3.6、對器械研發(fā)的啟示

　　二尖瓣復合體由二尖瓣環(huán)、二尖瓣葉、腱索及乳頭肌等部件組成，每個部件結(jié)構(gòu)或功能的異常都可能導致MR。MR常見的病因依次為：退行性病變（二尖瓣脫垂綜合征）、風濕性心臟病、冠心病、感染性心內(nèi)膜炎、膠原性疾病。由于MR的病因較為復雜，二尖瓣外科手術較主動脈瓣手術要求更高。二尖瓣手術包括置換和修復兩種術式，其中修復又包括瓣葉修復、腱索修復、乳頭肌延長、瓣環(huán)成形等。由于MR發(fā)病機制復雜，MR介入治療器械的研發(fā)也呈多樣性。筆者認為，沒有哪一種器械可以解決所有的MR問題，每一種器械僅能解決一部分問題。目前，全球有60種以上基于不同機制的治療MR的器械正在研發(fā)中。雖然經(jīng)皮二尖瓣置換對MR治療更徹底，能治療瓣葉嚴重損害患者，且復發(fā)率更低，但其安全性較低，且對心功能有一定影響[23]。二尖瓣瓣環(huán)縮技術適合于二尖瓣瓣環(huán)擴張患者，對于瓣葉損害、腱索斷裂患者的治療效果較差。二尖瓣緣對緣修復技術適用范圍大，對瓣葉損害、腱索斷裂、瓣環(huán)擴張甚至梗阻性肥厚型心肌病患者[24]都有一定的治療效果，但瓣環(huán)擴張患者經(jīng)治療后復發(fā)率可能較高，其治療效果需要研究進一步證實。人工腱索植入技術對于腱索斷裂患者具有一定療效，但對其他機制引起的MR，治療效果較差。對于左心室變形引起的MR，左心室重塑技術理論上具有一定的治療效果，但該技術實現(xiàn)難度較大。外科手術有時需同時聯(lián)合應用幾種修復技術，對于某些患者行二尖瓣經(jīng)皮修復術時，可能需要兩種以上修復器械聯(lián)合應用才能取得最好的效果，如MitraClip聯(lián)合Cardioband[25]。

　　綜上所述，MR是常見疾病，對患者預后具有明顯影響。MR的發(fā)病機制較復雜，但臨床對其的認識也在不斷加深，“房性功能性MR”“MR導致MR”是目前的新認識。心房顫動、心力衰竭、MR三者常共存，又可互為因果。由于MR機制復雜，MR介入治療器械的研發(fā)也較為多樣。每種器械一般僅可針對某種機制，因此僅適合一部分患者，有些患者可能需要聯(lián)合應用2種以上修復器械才能取得最好的治療效果。