治療妊娠期亞臨床甲減，看最新指南怎么說？

　　2017年1月，美國(guó)《甲狀腺》雜志刊登了美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（AmericanThyroidAssociation，ATA）、歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)、美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)以及美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)會(huì)共同發(fā)布的《2017年妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》。其中，對(duì)于妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)，做了較大范圍的更新。

　　上周，在2017藥品評(píng)價(jià)高峰論壇上，來自中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)副主任委員、甲狀腺學(xué)組組長(zhǎng)單忠艷教授結(jié)合ATA指南與國(guó)內(nèi)臨床研究證據(jù)，進(jìn)行了題為《亞臨床甲狀腺疾病的干預(yù)時(shí)機(jī)與治療策略》的演講。

　　會(huì)后，《醫(yī)學(xué)界》記者就ATA指南更新點(diǎn)以及妊娠期甲狀腺篩查的熱點(diǎn)問題對(duì)單忠艷教授進(jìn)行了采訪。

　　單忠艷教授現(xiàn)場(chǎng)演講

　　一、2017ATA：分層診治，一圖讀懂

　　在最新ATA推出的指南中，最大的更新點(diǎn)之一就是：妊娠早期亞臨床甲減TSH上限不再是絕對(duì)值2.5mIU/L，而是選擇了妊娠特異性的參考范圍上限為上限值，并建議若無法獲得本單位參考范圍，可選擇4.0mIU/l作為妊娠期TSH上限值。

　　對(duì)于妊娠期亞臨床甲減的治療策略，建議根據(jù)TSH水平和TPOAb結(jié)果分層后進(jìn)行針對(duì)性的干預(yù)：

　　1、TSH＞10mIU/l時(shí)，不論TPOAb抗體是不是陽性，都要進(jìn)行治療。

　　2、TSH大于妊娠特異性的參考范圍上限，小于10mIU/l，根據(jù)TPOAb結(jié)果進(jìn)行判斷：如果是陽性，必須治療；如果TPOAb抗體陰性，可以考慮治療。

　　3、TSH＞2.5mIU/l，但是小于妊娠特異性的參考范圍上限，要參考TPOAb的水平：TPOAb若為陽性，考慮治療；TPOAb陰性，不治療。

　　二、國(guó)內(nèi)指南即將更新，3大亮點(diǎn)提前看！

　　2012年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)聯(lián)合編撰了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》。作為內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)副主任委員、甲狀腺組組長(zhǎng)，單教授透露該指南即將進(jìn)行更新，在妊娠期亞臨床甲減領(lǐng)域可能會(huì)有以下3大更新點(diǎn)：

　　首先，與2017ATA指南一樣，既往妊娠期TSH2.5mIU/L這一上限值會(huì)被新指南摒棄。2005年國(guó)內(nèi)剛剛開始啟動(dòng)有關(guān)妊娠期甲狀腺疾病的研究，后來隨著我國(guó)相關(guān)領(lǐng)域積累的數(shù)據(jù)越來越多，單教授等發(fā)現(xiàn)中國(guó)人不適合2.5mIU/l作為妊娠期亞臨床甲減的診斷的上限值：“我們也很高興看到，今年ATA指南中已經(jīng)不再將TSH2.5mIU/l作為妊娠期亞臨床甲減的診斷切點(diǎn)。”

　　那么，ATA指南中建議的4.0mIU/l作為診斷妊娠期亞臨床甲減的標(biāo)準(zhǔn)是否適合中國(guó)人群？單教授表示，我們還需對(duì)目前現(xiàn)有的數(shù)據(jù)進(jìn)行再分析。

　　第二，有關(guān)亞臨床甲減的治療問題。以前，我國(guó)指南都是跟著國(guó)外走，對(duì)于TSH＞2.5mIU/l，TPO抗體陽性是需要治療的。

　　目前，ATA最新指南做了詳細(xì)的分層，單教授認(rèn)為該分層有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，我們可以作為參考，但她認(rèn)為，ATA做的推薦還是有一些不全面的地方，比如沒有參考既往的不良妊娠結(jié)局：

　　“現(xiàn)在流產(chǎn)和生二胎的人越來越多，我認(rèn)為我們要修訂指南的話，還要參考既往是否存在不良妊娠結(jié)局這樣一個(gè)條件，再根據(jù)TPO抗體是否為陽性，以及TSH的水平，綜合這三個(gè)因素做一個(gè)綜合的評(píng)估。”

　　比如，在ATA指南中認(rèn)為，患者TSH介于2.5mIU/l和妊娠期上限值之間者，TPO抗體陰性可以不治療。但是，如果這些人群中，既往存在不良妊娠結(jié)局，比如早產(chǎn)、流產(chǎn)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明也需要進(jìn)行LT4的治療，并且可以改善妊娠不良結(jié)局。“因此，如果我們自己再修訂指南的話，這些方面肯定會(huì)有一些自己推薦的建議。”單教授說。

　　第三，有關(guān)ATA指南中提到的妊娠婦女碘營(yíng)養(yǎng)的問題也值得商榷。ATA指南通過尿碘濃度來判斷孕婦體內(nèi)碘元素缺乏或過量。但是，根據(jù)單教授等人的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠婦女采用尿碘濃度來評(píng)估碘營(yíng)養(yǎng)狀況是不準(zhǔn)確的，應(yīng)該用尿肌酐做一個(gè)校正。所以，如果修訂我國(guó)指南，可能會(huì)建議采用尿碘與尿肌酐的比值來評(píng)估孕婦碘營(yíng)養(yǎng)狀況。

　　三：妊娠期婦女，普查甲狀腺疾病很有必要

　　妊娠期婦女該不該常規(guī)篩查甲狀腺功能？目前國(guó)際上尚有爭(zhēng)議，歐洲、美國(guó)、印度等國(guó)家對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的篩查所針對(duì)的人群均有所不同。

　　以美國(guó)甲狀腺疾病指南為例，美國(guó)指南建議應(yīng)該對(duì)存在妊娠期甲狀腺疾病高危因素的人群進(jìn)行篩查。這些高危人群特征共14條，主要包括年齡＞30歲、既往有甲狀腺疾病家族史和既往史、有自身免疫性疾病的家族史或既往史、既往存在早產(chǎn)、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局者、BMI大于40kg/m2者、多次妊娠等。

　　單教授認(rèn)為，對(duì)所有的妊娠婦女篩查或普查甲狀腺疾病，總體而言利大于弊。具體的出發(fā)點(diǎn)包括：

　　1、妊娠期甲狀腺疾病有沒有害處？眾所周知，臨床型甲狀腺疾病，諸如臨床甲亢、臨床甲減肯定是有害無利的。至于亞臨床甲亢，可能對(duì)妊娠結(jié)局和后代智力沒有影響。但是妊娠期的亞臨床甲減，包括TSH＞2.5mIU/l，目前已有明確證據(jù)表明會(huì)增加妊娠不良結(jié)局諸如流產(chǎn)、早產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)，還有可能對(duì)后代智力造成影響。

　　2、對(duì)于亞臨床甲減的妊娠婦女，給予藥物治療干預(yù)后能否改善不良妊娠結(jié)局和智力？單教授坦言，這個(gè)方面目前存在爭(zhēng)議，但從目前的研究結(jié)果來看，干預(yù)的時(shí)間早可能會(huì)帶來有利的影響。

　　3、有沒有良好的篩查手段？目前，TSH篩查的指標(biāo)很穩(wěn)定，方法也很敏感，因此篩查手段沒有問題。

　　4、效益成本比高嗎？已經(jīng)有國(guó)外分析證明，普遍篩查存在很高的效益成本比。另外，采用干預(yù)藥物L(fēng)T4對(duì)亞臨床甲減進(jìn)行干預(yù)，既簡(jiǎn)單、又便宜，且副作用少，是妊娠期A類藥物。

　　綜上所述，對(duì)妊娠期婦女進(jìn)行普遍甲狀腺功能篩查的條件是具備的，唯獨(dú)有爭(zhēng)議的一點(diǎn)是干預(yù)之后是否能帶來益處，還需要證據(jù)證明。但是就我國(guó)國(guó)內(nèi)的指南來說，我們還是建議進(jìn)行普遍篩查。

　　值得注意的是，隨著二胎政策的開放以及高齡產(chǎn)婦的增加，有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)既往史的患者及正在進(jìn)行試管嬰兒的婦女一定要考慮篩查甲狀腺功能?，F(xiàn)在已經(jīng)有研究證實(shí)，做試管嬰兒的人群，如果TSH＞2.5mIU/l，其流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，如果給予LT4治療后，可以明顯降低其流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，而且顯著增加其活胎出生率。

　　“所以，我們對(duì)于這兩個(gè)特殊人群要及時(shí)篩查甲狀腺功能和抗體，這是最受益的兩類人群。”單教授說。

　　四、妊娠期甲狀腺疾病的篩查時(shí)間越早越好

　　目前在國(guó)內(nèi)，大家對(duì)優(yōu)生優(yōu)育的理念比較強(qiáng)，婦女在家很早就可以通過試紙檢測(cè)出是否懷孕，這也就具備了早孕期篩查的條件。所以，對(duì)于擬妊娠的女性，在備孕期間，一旦發(fā)現(xiàn)自己懷孕了，都應(yīng)該去做甲狀腺功能的檢測(cè)，包括TSH、T4、TPO抗體，這樣才能更早的發(fā)現(xiàn)妊娠期甲狀腺疾病。

　　具體的篩查時(shí)間建議在懷孕8周之前進(jìn)行。因?yàn)樵谌焉?周之前給予起始干預(yù)治療是可以改善妊娠不良結(jié)局和后代智力發(fā)育的。如果在12周之后給予干預(yù)，目前國(guó)內(nèi)外得到的結(jié)果都是陰性的，也就是藥物干預(yù)不能再改善妊娠不良結(jié)局和子代智力發(fā)育。綜上所述，婦女進(jìn)行妊娠期甲狀腺疾病篩查的較適宜時(shí)間為妊娠8周之前或懷孕前。

　　那么，如果由于經(jīng)濟(jì)的限制，只能查一個(gè)指標(biāo)怎么辦？單教授回答了記者的疑問：“這種情況下，我們首推TSH。如果經(jīng)濟(jì)上允許再加一個(gè)指標(biāo)的話，推薦TSH加TPOAb同時(shí)篩查。”

　　目前已經(jīng)證實(shí)，單純的TPOAb陽性就可以導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，特別是流產(chǎn)、早產(chǎn)。根據(jù)單教授等人的研究，如果TPOAb抗體陽性，TSH在正常妊娠推薦的范圍之內(nèi)，那么流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差不多會(huì)提高3倍。根據(jù)國(guó)外的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果，單純的TPOAb陽性增加早產(chǎn)或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)約在2~3倍。所以說單純的TPOAb抗體陽性，也需要進(jìn)行干預(yù)治療。