根除H.pylori治療可分成經(jīng)驗(yàn)性治療和基于藥物敏感試驗(yàn)的治療，是選擇前者還是后者主要取決于前者的根除率。在過去30年中，鑒于H.pylori藥物敏感試驗(yàn)費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，不具備在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的可行性，因此根據(jù)當(dāng)?shù)豀.pylori菌株對(duì)抗生素的耐藥率情況和臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行的經(jīng)驗(yàn)性治療是臨床醫(yī)師采用的主要治療方法。

　　一、含克拉霉素的方案

　　克拉霉素被認(rèn)為是H.pylori根除治療中最有效的抗生素，其抗菌機(jī)制為不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基的靶位上，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，并影響細(xì)菌主動(dòng)流出系統(tǒng)的流出栗泵功能，使細(xì)菌不能很快清除細(xì)菌內(nèi)的藥物。此外，克拉霉素抗菌活性高（最小抑菌濃度為0.03mg/L），有較高的黏膜藥物濃度。但是克拉霉素與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素存在交叉耐藥，且含克拉霉素方案失敗后的H.pylori繼發(fā)性耐藥率達(dá)80%以上。含克拉霉素的方案僅限用于耐藥率低于15%～20%的地區(qū)，以及未使用過其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果提示敏感或缺乏更好藥物時(shí)。

　　1.標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療和聯(lián)合鉍劑的方案：標(biāo)準(zhǔn)的含克拉霉素三聯(lián)方案是指2次/d口服標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI、0.5g克拉霉素、1.0g阿莫西林或0.4g甲硝唑，療程為7d。在2000年至2010年間被所有國內(nèi)外診治指南和共識(shí)推薦為一線治療方案，該時(shí)期其根除率＞90%。但是克拉霉素的耐藥率卻逐年上升，近年來標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案療效明顯下降，2010年Graham和Fischbach的綜述中提到，世界范圍內(nèi)7d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的療效降至80%以下。延長療程至14d或增加PPI劑量可在一定程度上提高標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的根除率。

　　我國進(jìn)行的含克拉霉素三聯(lián)方案加鉍劑的臨床研究發(fā)現(xiàn)，療程為14d的該種聯(lián)合方案能夠提高克拉霉素耐藥菌株的根除率，我國第4次全國H.pylori感染處理共識(shí)報(bào)告中已經(jīng)將其列為標(biāo)準(zhǔn)方案。

　　然而與其他抗生素比較，克拉霉素耐藥對(duì)根除率影響較大，因此，在高耐藥地區(qū)，或者曾經(jīng)使用過大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的患者，除非進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)，否則應(yīng)棄用克拉霉素。

　　2.序貫治療和伴同治療：標(biāo)準(zhǔn)的序貫治療（sequentialtherapy）方案是指前5d中2次/d口服標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI和1.0g阿莫西林，后5d中2次/d口服標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI、0.5g克拉霉素和0.4g甲硝唑。伴同治療（concomitanttherapy）方案是2次/d口服標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI、1.0g阿莫西林、0.5g克拉霉素和0.4g甲硝唑。在這2種方案中均使用了3種抗生素，療程共10～14d，在歐洲克拉霉素耐藥地區(qū)和無法獲取鉍劑情況下被推薦使用。但是這幾種方案在我國的臨床研究中療效均欠佳。

　　二、含氟喹諾酮類藥物和聯(lián)合鉍劑的方案

　　喹諾酮類藥物主要通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，進(jìn)而干擾細(xì)菌DNA的復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞壁的分裂過程，從而起到抑制細(xì)菌的作用。喹諾酮對(duì)H.pylori具有較高的抗菌活性（最小抑菌濃度為1.0mg/L）、良好的黏膜彌散能力和接近100%的生物利用度，可用性強(qiáng)，給藥便利，且有抗生素后效應(yīng)。常用藥物有左氧氟沙星和莫西沙星。然而，由于喹諾酮類藥物在呼吸、泌尿生殖等系統(tǒng)的廣萬方使用據(jù)H.pylori對(duì)其的原發(fā)性耐藥率較高（往往＞30%），通常作為H.pylori的二線補(bǔ)救治療；近年來有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，其用于一線治療亦取得了很好的療效。

　　PPI、阿莫西林和左氧氟沙星三聯(lián)方案是指2次/d口服標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI和1.0g阿莫西林，以及1次/d口服0.5g左氧氟沙星，后者也有2次/d0.5g、2次/d0.25g，甚至1次/d0.75g的給藥方式，療程為7～14d。莫西沙星的劑量通常為1次/d口服0.4g。目前有大量研究采用含左氧氟沙星三聯(lián)方案作為含克拉霉素方案根除失敗后的二線治療，其根除率不一致，在60%～90%之間。療程、左氧氟沙星耐藥、依從性差、CYP2C19基因型等是影響療效的主要因素。作為一線方案，左氧氟沙星三聯(lián)方案的H.pylori根除率亦高低不一。一些研究報(bào)道其意向性分析（intent-to-treat，ITT）根除率＞80%，顯示其作為一線治療的潛力。但是，亦有研究認(rèn)為，喹諾酮類藥物在H.pylori的一線治療方面價(jià)值不大，即使增加療程或左氧氟沙星劑量，也不能獲得可接受的療效（＜80%）。

　　目前雖然國外關(guān)于喹諾酮類藥物聯(lián)合鉍劑治療的報(bào)道較少，但現(xiàn)有文獻(xiàn)已提示鉍劑聯(lián)合左氧氟沙星三聯(lián)方案組成的四聯(lián)方案具有良好的效果，尤其是能夠提高對(duì)耐藥菌株的療效，我國第4次全國H.pylori感染處理共識(shí)報(bào)告中已經(jīng)將其列為標(biāo)準(zhǔn)方案。

　　三、含PPI、鉍劑、甲硝唑、四環(huán)素的經(jīng)典四聯(lián)方案（以下簡稱PPI-BMT四聯(lián)方案）

　　目前廣受重視的經(jīng)典PPI-BMT四聯(lián)方案是指2次/d口服標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI和標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑，4次/d口服0.4g甲硝唑和0.5g四環(huán)素，療程為10～14d。該經(jīng)典四聯(lián)方案多用于含克拉霉素和左氧氟沙星方案失敗后的補(bǔ)救治療。近年來由于克拉霉素耐藥性的增加，該方案被MaastrichtV共識(shí)推薦為克拉霉素高耐藥地區(qū)的一線治療選擇。該方案中抗生素的劑量和治療的療程是決定根除療效的關(guān)鍵因素。全球范圍內(nèi)甲硝唑的耐藥性普遍較高，增加劑量和延長療程才能夠克服其耐藥性，因此在鉍劑四聯(lián)方案中，4d療程和大劑量的甲硝唑才能在甲硝唑耐藥菌中取得較高的根除率，7d療程的根除率不能令人滿意。

　　1.PPI-BMT四聯(lián)方案在H.pylori一線治療中的應(yīng)用：在我國為數(shù)不多的關(guān)于含鉍劑四聯(lián)方案的一線治療研究中，2008年一項(xiàng)來自上海的減量改良方案（3次/d口服標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI、鉍劑和0.4g甲硝唑，2次/d口服0.75g四環(huán)素）發(fā)現(xiàn)，含鉍劑四聯(lián)方案療效不理想，ITT根除率為79.1%，符合方案分析（perprotocol，PP）根除率為82.9%。而將療程延長至10d后，ITT和PP根除率分別提高至88.9%和90.9%，僅有輕中度不良反應(yīng)。最近在山東臨朐縣的1項(xiàng)大規(guī)模人群臨床干預(yù)研究（3次/d口服0.4g甲硝唑和0.75g四環(huán)素）發(fā)現(xiàn)，10d療程的ITT根除率為72.9%，不良反應(yīng)較輕微。

　　國外已有將鉍劑、四環(huán)素、甲硝唑置于同一肢囊中的制劑-pylera膠囊（含鉍劑140mg，甲硝唑0.125g，四環(huán)素0.125g）。在國外的多中心研究中，使用10d療程的2次/d口服20mg奧美拉唑和4次/d口服3粒pylera肢囊方案，取得了較好的療效，同時(shí)甲硝唑耐藥對(duì)根除率無明顯影響（甲硝唑耐藥菌株的根除率達(dá)91%。

　　2.PPI-BMT四聯(lián)方案在H.pylori補(bǔ)救治療中的應(yīng)用：Liang等的研究釆用14d標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI-BMT四聯(lián)方案用于克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星或阿莫西林失敗后的補(bǔ)救治療，盡管甲硝唑的耐藥率達(dá)96.8%，但根除率令人滿意（ITT根除率為87.9%，PP根除率為93.1%）。大劑量甲硝唑（4次/d口服0.4g）才能夠克服其耐藥性，但該方案的不良反應(yīng)率高達(dá)33.6%。

　　3.改良的鉍劑四聯(lián)方案：國內(nèi)學(xué)者分別采用2次/d和3次/d口服1.0g阿莫西林，取代經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案中的四環(huán)素，用于初次治療和補(bǔ)救治療，其中甲硝唑用量均為4次/d0.4g，獲得了較高的根除率（ITT根除率為88%，PP根除率＞93%）。藥物敏感分析顯示，甲硝唑耐藥對(duì)根除率無影響。該方案在克拉霉素耐藥率高且四環(huán)素不能夠獲得的地區(qū)是一種替代選擇，但需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

　　四、含呋喃唑酮的方案

　　呋喃唑酮具有廣譜抗菌活性，其作用機(jī)制一般認(rèn)為系干擾細(xì)菌體內(nèi)氧化還原酶系統(tǒng)，使細(xì)菌代謝紊亂，H.pylori對(duì)呋喃唑酮的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥都極少。目前，呋喃唑酮主要用于H.pylori根除的補(bǔ)救治療，亦可用于一線治療，根除率可達(dá)80%～90%以上，其標(biāo)準(zhǔn)方案為2次/d口服標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI、鉍劑、1.0g阿莫西林和0.1g呋喃唑酮，療程為10～14d。2014年Xie等采用14d標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI、呋喃唑酮和阿莫西林的三聯(lián)方案或聯(lián)合鉍劑的四聯(lián)方案，在一線治療中取得了不錯(cuò)的根除率（＞80%）。國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)，14d療程的含呋喃唑酮（2次/d0.1g，3次/d0.1g，2次/d0.2g）的PPI、鉍劑、呋喃唑酮和阿莫西林在救治療中取得了＞80%的根除率。

　　PPI、呋喃唑酮、左氧氟沙星三聯(lián)方案和PPI、鉍劑、呋喃唑酮、四環(huán)素四聯(lián)方案在國內(nèi)外研究中也有不錯(cuò)的療效。

　　綜上所述，呋喃唑酮的劑量在2次/d或3次/d0.1g給藥時(shí)具備較好的根除療效，如果再增加劑量，則不良反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)明顯增加；在7～14d內(nèi)延長療程，其H.pylori根除率相應(yīng)提高。呋喃唑酮聯(lián)合鉍劑可進(jìn)一步提高抗H.pylori療效。多項(xiàng)研究已顯示，無論是初次治療還是補(bǔ)救治療，含呋喃唑酮的治療方案在H.pylori根除治療中都顯示較好的治療效果。但同時(shí)需要注意呋喃唑酮的用藥安全性。

　　五、我國含鉍劑四聯(lián)方案的推出和被認(rèn)同

　　由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和喹諾酮類抗生素在其他領(lǐng)域的廣泛使用，H.pylori耐藥菌株呈增高趨勢(shì)，H.pylori感染的治療在我國日益困難。但我國阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率仍很低，鉍劑也可獲得，因此2012年第4次H.pylori感染處理共識(shí)強(qiáng)調(diào)了加鉍劑的聯(lián)合方案。除了經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案外，我國共識(shí)還推薦了其他幾種鉍劑四聯(lián)方案，含克拉霉素三聯(lián)方案或含左氧氟沙星三聯(lián)方案聯(lián)合鉍劑組成的四聯(lián)方案得到國際同行的高度評(píng)價(jià)和認(rèn)同，有較高根除率。在此基礎(chǔ)上，我國新的共識(shí)（草案，待發(fā)表）擬推出7種鉍劑四聯(lián)方案供臨床醫(yī)師選擇，2次/d口服標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI和枸櫞酸鉍鉀，以及①克拉霉素+阿莫西林四環(huán)素+甲硝唑呋喃唑酮+阿莫西林呋喃唑酮+四環(huán)素四環(huán)素+阿莫西林阿莫西林+甲硝唑，⑦阿莫西林+喹諾酮類（不推薦初次治療使用），療程為10d或14d。

　　克拉霉素+甲硝唑或呋喃唑酮或左氧氟沙星的組合僅用于青霉素過敏等情況。鑒于克拉霉素和氧氟沙星這2種抗生素的繼發(fā)性耐藥率高達(dá)80%以上，故不能重復(fù)使用。含克拉霉素或左氧氟沙星的三聯(lián)方案僅用于藥物敏感結(jié)果支持或當(dāng)?shù)氐哪退幝剩?5%的情況。PPI聯(lián)合3種抗生素的伴同方案僅限于克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥＜15%的地區(qū)選擇。

　　六、小結(jié)

　　我國各地經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生水平參差不一，各地患者H.pylori對(duì)抗生素的耐藥情況也存在差異，治療不同地區(qū)、不同人群的H.pylori感染時(shí)應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐目股啬退幜餍星闆r并發(fā)揮各藥物的優(yōu)勢(shì)，才能選擇合適的治療方案。并且應(yīng)該仔細(xì)了解每例患者抗生素的使用史和H.pylori治療史，根據(jù)病史制定個(gè)體化的治療方案，正規(guī)并規(guī)范地使用抗生素，有效地根除H.pylori。