USP40<1174>POWDERFLOW粉體流動(dòng)性

　　在制藥工業(yè)中廣泛應(yīng)用的粉體已經(jīng)有了很多種表征其流動(dòng)性的方法。有許多藥學(xué)文獻(xiàn)試圖將粉體流動(dòng)性的各種測(cè)量方法與生產(chǎn)特性相關(guān)聯(lián)。粉體的行為是多方面的，因此使粉末流動(dòng)性研究變得復(fù)雜。

　　本章的目的是綜述藥學(xué)文獻(xiàn)中最常見(jiàn)的表征粉體流動(dòng)性的方法。沒(méi)有一個(gè)單一的簡(jiǎn)單的測(cè)試方法可以充分表征藥物粉體的流動(dòng)性，本章提出了在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中有價(jià)值的標(biāo)準(zhǔn)化的粉體流動(dòng)性測(cè)試方法。

　　表征粉體流動(dòng)性的四個(gè)常用方法是：

　?。?）休止角

　　（2）壓縮系數(shù)或Hausner比

　?。?）孔隙流速

　　（4）剪切池法

　　考慮到測(cè)試方法和變量的數(shù)量，在可能的情況下采用標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試方法是有利的。考慮到這一目標(biāo)，下面將討論最常用的方法，并提出了重要的實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)，并就方法的標(biāo)準(zhǔn)化提出了建議。一般來(lái)說(shuō)，任何測(cè)量粉體流動(dòng)性的方法都應(yīng)該是實(shí)用的、有用的、可重現(xiàn)的、敏感的，并產(chǎn)生有意義的結(jié)果。沒(méi)有一種方法能夠充分、完全地表征粉體的流動(dòng)特性。一個(gè)策略是使用多種標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)試方法來(lái)表征藥物科學(xué)家所關(guān)心的粉體流動(dòng)性的各個(gè)方面。

　　休止角

　　休止角是顆粒間的摩擦或阻力的一個(gè)特性。據(jù)報(bào)道，休止角結(jié)果非常依賴于所使用的方法。這項(xiàng)測(cè)試的困難是當(dāng)形成圓錐時(shí)，粉末會(huì)結(jié)塊或者形成空隙，導(dǎo)致物料分層。盡管存在困難，但該方法仍在制藥行業(yè)中得到了廣泛應(yīng)用，并在文獻(xiàn)中展示了在預(yù)測(cè)生產(chǎn)問(wèn)題上的價(jià)值。

　　休止角是個(gè)常數(shù)，其幾種不同的測(cè)定方法均是假定物質(zhì)所形成的錐形是三維立體角度（相對(duì)于基底）（簡(jiǎn)要描述如下）。

　　休止角的基本方法

　　在文獻(xiàn)中有多種休止角測(cè)試方法的描述。最常用的測(cè)定靜態(tài)休止角的方法可以根據(jù)以下兩個(gè)重要的實(shí)驗(yàn)變量進(jìn)行分類(lèi)：

　?。?）相對(duì)于基底來(lái)講，粉體通過(guò)的“漏斗”的高度可以是固定的，或高度可以隨著圓錐的形成而變化。

　?。?）圓錐的底部直徑可以固定或直徑可以隨著圓錐的形成而發(fā)生改變。

　　休止角與流動(dòng)性的關(guān)系

　　雖然使用休止角來(lái)表征粉末的流動(dòng)性有一些不確定性，但大部分藥學(xué)文獻(xiàn)與Carr的分類(lèi)一致，如表1所示。文獻(xiàn)中的例子表明，當(dāng)休止角在40°至50°時(shí)能夠滿足生產(chǎn)要求，大于50°時(shí)，這種流動(dòng)性對(duì)生產(chǎn)來(lái)講很少被接受。

　　表1.流動(dòng)性與休止角對(duì)應(yīng)關(guān)系表

　　流動(dòng)性

　　休止角（°）

　　非常好

　　25-30

　　良好

　　31-35

　　一般

　　36-40

　　合格

　　41-45

　　差

　　46-55

　　非常差

　　56-65

　　極差

　　＞66

　　休止角的實(shí)驗(yàn)建議

　　休止角不是粉體的固有特性，也就是說(shuō)，它非常依賴于形成錐體所用的方法?，F(xiàn)有文獻(xiàn)中提出了以下重要建議：

　　錐體的峰值可能會(huì)受到上部粉末的影響而變形。通過(guò)小心地建立粉錐，可以將沖擊造成的變形降到最低。

　　錐體的基底性質(zhì)影響休止角。建議將粉錐形成在“共同基底”上，這可以通過(guò)在粉末層上形成錐體來(lái)實(shí)現(xiàn)。這可以通過(guò)用一個(gè)固定的直徑和突出的外緣來(lái)完成，這樣就可以保留一層形成錐體的粉末。

　　休止角測(cè)定的推薦方法

　　推薦在保留一層粉末的固定基底上測(cè)定休止角?；讘?yīng)該是無(wú)振動(dòng)的。改變漏斗的高度，小心地形成一個(gè)對(duì)稱的圓錐。當(dāng)漏斗移動(dòng)時(shí)，應(yīng)注意防止震動(dòng)。圓錐形成時(shí)，漏斗的高度應(yīng)保持距離頂部約2-4厘米，以便最大限度地減少粉末對(duì)錐尖的影響。

　　如果對(duì)稱圓錐不能成功形成或不可重復(fù)，那么這種方法是不合適的。除了上述注入法，還有排出法和動(dòng)態(tài)休止角測(cè)定法。

　　休止角的測(cè)定是測(cè)量圓錐的高度和基底并計(jì)算休止角α

　　計(jì)算公式如下：

　　tan(α)=高度/半徑

　　休止角測(cè)定原理

　　休止角測(cè)定方法的分類(lèi)

　　壓縮系數(shù)和Hausner比

　　近年來(lái)，壓縮系數(shù)及其密切相關(guān)的Hausner比已經(jīng)成為預(yù)測(cè)粉體特性的簡(jiǎn)單、快速、流行的方法。物質(zhì)的堆密度、尺寸和形狀、表面積、含水量和粘度會(huì)影響壓縮系數(shù)，所以壓縮系數(shù)被建議作為間接表征粉末流動(dòng)性的指標(biāo)。

　　壓縮系數(shù)和Hausner比通過(guò)測(cè)定粉末的振實(shí)密度和松密度來(lái)測(cè)定。

　　壓縮系數(shù)和Hausner比的測(cè)定方法

　　測(cè)定壓縮系數(shù)和Hausner比的測(cè)定方法有一些差異，但基本的方法是測(cè)量（1）未振實(shí)的表觀體積V0，（2）振實(shí)后的表觀體積Vf。

　　壓縮系數(shù)和Hausner比計(jì)算公式如下：

　　壓縮系數(shù)（%）=100×[(V0?Vf)/V0]

　　Hausner比=(V0/Vf)

　　壓縮系數(shù)和Hausner比也可以使用松密度（ρbulk）和振實(shí)密度（ρtapped）來(lái)計(jì)算：

　　壓縮系數(shù)（%）=100×[(振實(shí)密度?松密度)/振實(shí)密度]

　　Hausner比=（振實(shí)密度/松密度）

　　對(duì)于壓縮系數(shù)和Hausner比，不同流動(dòng)狀態(tài)下的可接受范圍見(jiàn)表2。

　　表2.不同流動(dòng)狀態(tài)下的壓縮系數(shù)和Hausner比

　　流動(dòng)性

　　壓縮系數(shù)（%）

　　Hausner比

　　非常好

　　≤10

　　1.00-1.11

　　良好

　　11-15

　　1.12-1.18

　　一般

　　16-20

　　1.19-1.25

　　合格

　　21-25

　　1.26-1.34

　　差

　　26-31

　　1.35-1.45

　　非常差

　　32-37

　　1.46-1.59

　　極差

　?。?8

　?。?.60

　　壓縮系數(shù)和Hausner比的實(shí)驗(yàn)考慮

　　壓縮系數(shù)和Hausner比不是粉末的固有特性，非常依賴于所用的測(cè)試方法。

　　以下重要因素影響著未振實(shí)的表觀體積V0、振實(shí)后的表觀體積Vf、松密度ρbulk和振實(shí)密度ρtapped的測(cè)定：

　　所用量筒的直徑

　　獲得振實(shí)密度時(shí)敲擊粉末的次數(shù)

　　測(cè)試中所用物質(zhì)的質(zhì)量

　　振動(dòng)時(shí)樣品的轉(zhuǎn)速

　　壓縮系數(shù)和Hausner比推薦測(cè)量方法

　　使用100g測(cè)試樣品，量筒體積為250mL，也可以使用較少的樣品和量筒體積，但是方法中的參數(shù)應(yīng)進(jìn)行描述。推薦平行測(cè)定3次。

　　孔隙流速

　　物質(zhì)的流速取決于許多因素，其中一些是粒子相關(guān)的，一些與工藝有關(guān)。監(jiān)測(cè)物質(zhì)的孔隙流速是測(cè)定粉體流動(dòng)性的一個(gè)較好的方法。尤其重要的是持續(xù)監(jiān)測(cè)流動(dòng)的效果，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)即使是自由流動(dòng)的材料仍然會(huì)發(fā)生脈沖流動(dòng)模式。也可以觀察到容器排空時(shí)的流量變化。流速與孔徑、粒徑和顆粒密度有關(guān)?？紫读魉賰H適用于可自由流動(dòng)的物質(zhì)。

　　孔隙流速是單位時(shí)間內(nèi)從容器（量筒、漏斗、料斗）中流出的物料量。流量的測(cè)量可以是間斷的也可以是連續(xù)的。

　　孔隙流速測(cè)定的基本方法

　　測(cè)定孔隙流速最常用的方法是基于以下三個(gè)重要的實(shí)驗(yàn)變量進(jìn)行分類(lèi)的：

　?。?）用于盛裝粉末的容器類(lèi)型。常見(jiàn)容器有量筒、漏斗、生產(chǎn)設(shè)備中的料斗。

　?。?）流出孔的尺寸和形狀?？讖胶托螤钍菧y(cè)定粉體流速的關(guān)鍵因素。

　?。?）測(cè)定粉體流量的方法?？梢允褂脦в心撤N記錄裝置（條帶記錄儀，電腦）的電子天平連續(xù)測(cè)量流量，也可以在離散樣本中（非連續(xù)測(cè)量）進(jìn)行測(cè)量。

　　孔隙流速測(cè)定方法的變量

　　無(wú)論是質(zhì)量流量或體積流量均可以被測(cè)定。質(zhì)量流量的測(cè)定比較容易，但它偏重于高密度材料。由于模具填充是有體積的，所以測(cè)定體積流量是最好的選擇。

　　有時(shí)需要連接振動(dòng)器以便于物料從容器中流出，然而這又使得結(jié)果的解釋變得復(fù)雜。已經(jīng)提出了一種移動(dòng)孔口裝置，以更緊密地模擬旋轉(zhuǎn)壓力條件。粉末流過(guò)的孔口的最小直徑也可以確定。

　　孔隙流速的常用規(guī)模

　　沒(méi)有通用的規(guī)模，因?yàn)榱髁渴欠浅Ｒ蕾囉谒臏y(cè)量方法的，與已發(fā)表的結(jié)果進(jìn)行比較是很困難的。

　　孔隙流速的實(shí)驗(yàn)建議

　　孔隙流速不是粉體的固有特性，很大程度上取決于所用的測(cè)量方法。文獻(xiàn)中討論了影響這些方法的幾個(gè)重要因素：

　　孔口的直徑和形狀。

　　容器材料類(lèi)型（金屬、玻璃、塑料）。

　　粉末床的直徑和高度。

　　孔隙流速的推薦方法

　　孔隙流速只能用于具有一定流動(dòng)性的物質(zhì)，對(duì)于粘性材料是不適用的?？墒褂脠A筒作為容器，因?yàn)閳A筒對(duì)流量影響很小。

　　這種裝置的流速是通過(guò)粉末的運(yùn)動(dòng)而不是粉末沿容器壁移動(dòng)來(lái)測(cè)定的。當(dāng)粉柱的高度小于柱直徑兩倍時(shí)，粉末流量往往增大?？卓趹?yīng)該是圓形的，圓柱應(yīng)該是沒(méi)有振動(dòng)的。

　　柱面尺寸的一般規(guī)定如下：

　　開(kāi)口直徑>顆粒直徑的6倍

　　圓筒直徑>開(kāi)口直徑的2倍

　　使用料斗作為容器可能是合適的，因?yàn)槠浯砹松a(chǎn)情況下的流動(dòng)性。使用漏斗是不可取的，特別是具有長(zhǎng)頸的漏斗，因?yàn)榱魉賹⒂陕┒纷斓某叽绾烷L(zhǎng)度以及漏斗的長(zhǎng)頸和粉末之間的摩擦力決定。一個(gè)截短的圓錐可能是合適的，但是流量會(huì)受到粉壁摩擦系數(shù)的影響，選擇合適的材料是一個(gè)需重要的考慮因素。

　　對(duì)于圓筒的開(kāi)口，應(yīng)使用一個(gè)平板，可以選擇不同的孔板直徑來(lái)提供最大的靈活性，從而更好地保證粉末的流動(dòng)模式。流量測(cè)量可以是間斷的或連續(xù)的。使用電子天平的連續(xù)測(cè)量可以更有效地監(jiān)測(cè)瞬時(shí)的流量變化。

　　剪切池法

　　為了將粉體流動(dòng)性研究和料斗設(shè)計(jì)放在更根本的基礎(chǔ)上，各種粉末剪切試驗(yàn)機(jī)和更徹底和準(zhǔn)確的測(cè)定粉體流動(dòng)性質(zhì)的方法被開(kāi)發(fā)。剪切池法已廣泛用于制藥物料的研究。

　　在這個(gè)方法中，各種有用的參數(shù)可以獲得，包括代表剪切應(yīng)力-剪切應(yīng)變關(guān)系的屈服軌跡、內(nèi)摩擦力角、無(wú)約屈服強(qiáng)度、抗拉強(qiáng)度以及各種推導(dǎo)參數(shù)，如流動(dòng)因子和其他流動(dòng)性指數(shù)。由于能夠更精確地控制實(shí)驗(yàn)參數(shù)，流動(dòng)性也可以被確定為合并時(shí)間和其他環(huán)境條件的函數(shù)。該方法已被成功用于確定料斗的臨界參數(shù)。

　　剪切池的基本方法

　　一種類(lèi)型的剪切池是水平剪切的圓柱形剪切池，這種方法在較低的固定基底和剪切單元環(huán)的上可移動(dòng)部分之間形成一種剪切面。

　　環(huán)形剪切池的設(shè)計(jì)提供了一些優(yōu)于圓柱形剪切池的特點(diǎn)，包括需要較少的物料，然而，缺點(diǎn)是它會(huì)造成粉體床不能均勻地剪切，即在環(huán)的外側(cè)的物料比內(nèi)部物料多。第三種類(lèi)型的剪切池（板式）是在較低的固定粗糙表面和可移動(dòng)的上部粗糙表面之間有一層薄薄的粉末。

　　所有剪切池的方法都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，本章不做詳細(xì)的論述。與用于表征粉體流動(dòng)性的其它方法一樣，在文獻(xiàn)中描述了許多變量。

　　一般來(lái)說(shuō)，剪切池法的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)是更大程度的實(shí)驗(yàn)控制。該方法是非常耗時(shí)的，且需要大量材料和有經(jīng)驗(yàn)的操作員。

　　剪切池法的建議

　　許多現(xiàn)有的剪切池裝置和測(cè)試方法提供了大量豐富的數(shù)據(jù)，可以很有效地利用這些數(shù)據(jù)來(lái)表征粉體流動(dòng)性。它們也有助于設(shè)計(jì)設(shè)備，如料斗和料倉(cāng)。

　　由于可利用設(shè)備和實(shí)驗(yàn)程序的多樣性，在這一章中沒(méi)有關(guān)于使用方法的具體建議。建議采用剪切池法對(duì)粉體流動(dòng)特性進(jìn)行描述時(shí)，應(yīng)包括對(duì)設(shè)備和方法的完整描述。

　　總結(jié)

　?。?）測(cè)量休止角是固體制劑研發(fā)中判斷粉體流動(dòng)性的最常用方法，許多制劑研發(fā)人員通過(guò)測(cè)量休止角獲得對(duì)粉體流動(dòng)性的大致判斷。然而休止角法具有如下缺點(diǎn)：

　　①粉體在無(wú)壓力的條件下的測(cè)定，不能代表實(shí)際的生產(chǎn)條件。

　?、诜从沉肆Ｗ娱g的相互作用并未揭示粒子自身性質(zhì)。

　?、蹨y(cè)量結(jié)果依賴于測(cè)定的設(shè)備和條件，可重復(fù)性較差。

　　（2）壓縮系數(shù)和Hausner比具有計(jì)算簡(jiǎn)單，能快速比較藥物有效成分、輔料、處方流動(dòng)性差異的優(yōu)點(diǎn)，如在膠囊生產(chǎn)中具有重要應(yīng)用價(jià)值，但也有其缺點(diǎn)：

　?、賶嚎s系數(shù)和Hausner比不能精確反映不同類(lèi)型材料粉體的實(shí)際流動(dòng)性。

　　②盡管USP<616>收錄了標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)定堆密度和振實(shí)密度的方法，但缺少對(duì)外部壓力的控制導(dǎo)致振動(dòng)壓實(shí)過(guò)程的隨機(jī)性。

　?。?）孔隙流速法具有如下缺點(diǎn)：

　　①測(cè)定流速受實(shí)驗(yàn)條件如孔直徑的影響非常大，設(shè)定的孔徑不同，測(cè)得流速不同。

　?、趯?duì)粉體中顆粒間吸附力較強(qiáng)，無(wú)法流動(dòng)的粉體不能測(cè)量。

　　（4）在測(cè)量粉體流動(dòng)性的方法中，剪切池法是一種可量化、重現(xiàn)性好的方法，但其缺點(diǎn)是：

　?、贉y(cè)試所需粉體量較多。

　?、跍y(cè)試花費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)。

　?、坌枰O(shè)備。

　　但剪切法基于更基本的理論，比前面所述的簡(jiǎn)單方法能夠提供更可靠的結(jié)果。

　　墨跡暈染分割線

　　固體制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中，有時(shí)會(huì)遇到在實(shí)驗(yàn)室小試階段能夠順利流動(dòng)的粉體，一旦進(jìn)行中試放大和車(chē)間生產(chǎn)中常發(fā)生流動(dòng)不佳的問(wèn)題，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不一致，嚴(yán)重時(shí)甚至無(wú)法繼續(xù)生產(chǎn)。藥物生產(chǎn)過(guò)程中，粉體的轉(zhuǎn)移如粉體從漏斗中通過(guò)、在混合器中混合和倒出、以及充填膠囊和壓片機(jī)沖模都與藥物粉體的流動(dòng)有關(guān)。粉體的流動(dòng)本質(zhì)是粉體中粒子受力的不平衡。

　　對(duì)粒子受力分析可知：重力，顆粒間的黏附力、摩擦力，靜電力等均對(duì)粒子作用，其中重力和顆粒間黏附力對(duì)粉體流動(dòng)的影響最大。粒徑分布和顆粒形狀已被證實(shí)會(huì)影響粉體的流動(dòng)性；此外溫度、含水量、電性、堆密度、粘結(jié)指數(shù)、內(nèi)部摩擦系數(shù)等因素也被認(rèn)為對(duì)藥物粉體的流動(dòng)性產(chǎn)生影響。

　　由于諸多因素會(huì)影響粉體的流動(dòng)性，而藥物粉體的流動(dòng)顯著影響粉體混合的效率、生產(chǎn)速率和制劑的均一度。因此，采用科學(xué)有效的方法測(cè)量藥物粉體流動(dòng)性，考察粉體流動(dòng)性的影響因素，將有助于這些問(wèn)題的解決。

　　對(duì)粉體學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行研究，深入理解物料的“結(jié)構(gòu)-性質(zhì)”及其與處方、工藝、設(shè)備、產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系，是固體制劑開(kāi)發(fā)中的一個(gè)關(guān)鍵步驟。對(duì)剪切池法在測(cè)量藥物粉體流動(dòng)性方面的應(yīng)用進(jìn)行分析研究，將會(huì)使研究人員加深對(duì)制藥領(lǐng)域中粉體流動(dòng)性的影響因素和改善方法的理解。