2017年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）于瑞士當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月5日在日內(nèi)瓦召開(kāi)。來(lái)自歐洲及全球2000余名肺癌及胸部腫瘤領(lǐng)域的學(xué)者共聚一堂，交流學(xué)術(shù)進(jìn)展、分享臨床心得，為戰(zhàn)勝肺癌貢獻(xiàn)力量。大會(huì)由歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）和國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）主辦，歐洲放射治療腫瘤學(xué)會(huì)（ESTRO）及歐洲胸部腫瘤合作平臺(tái)（ETOP）提供協(xié)助。在匯集多領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者的基礎(chǔ)上，大會(huì)制定了多學(xué)科合作計(jì)劃，希望能在共同努力下，推進(jìn)科學(xué)進(jìn)步、加強(qiáng)繼續(xù)教育、改善全球肺癌臨床實(shí)踐。

　　本次大會(huì)中，多項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究入選大會(huì)的口頭報(bào)告、壁報(bào)交流、壁報(bào)展示等各環(huán)節(jié)。《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》邀請(qǐng)了廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院何建行教授團(tuán)隊(duì)的梁文華醫(yī)生，作為兩項(xiàng)口頭報(bào)告的發(fā)言人，介紹其入選研究。

　　早期肺癌EGFR突變預(yù)后好還是差？

　　研究簡(jiǎn)介

　　此項(xiàng)研究中，納入對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變與早期肺癌術(shù)后無(wú)病生存期（DFS）相關(guān)性進(jìn)行分析的研究，納入的病例不能接受過(guò)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療，而EGFR突變檢測(cè)必須基于組織標(biāo)本。

　　通過(guò)搜索電子數(shù)據(jù)庫(kù)及學(xué)術(shù)會(huì)議摘要，篩選后共獲得14篇研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共包含2652例病例，其中1033（39.0%）例具有EGFR突變，47.7%為19號(hào)外顯子缺失（19del），44.1%為21外顯子L858R突變，絕大部分研究使用了PCR為主的檢測(cè)方法。

　　結(jié)果顯示，EGFR突變?nèi)巳旱腄FS和野生型人群無(wú)明顯差異[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.87]；在Ⅰ期亞組中，也觀察到類似結(jié)果（HR為0.82）。探索性分析顯示，19del患者的DFS有可能差于L858R患者，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR為1.38）。

　　目前的結(jié)果表明，對(duì)于手術(shù)后的早期肺癌，沒(méi)有證據(jù)顯示EGFR突變對(duì)預(yù)后有明顯影響，暫不支持將EGFR突變列為術(shù)后處理策略參考依據(jù)（如輔助治療），但不排除這是由于19del和L858R兩者的預(yù)后差異發(fā)生了中和效應(yīng)。通過(guò)間接推理，我們認(rèn)為，19del可能是一個(gè)預(yù)后差的因素，或者需要更密切的治療。

　　因此，將來(lái)的同類研究不應(yīng)再將EGFR敏感突變作為一個(gè)整體，而應(yīng)該針對(duì)兩種不同的EGFR突變分別分析。

　　現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)

　　德國(guó)埃森大學(xué)醫(yī)院（EssenUniversityHospital）艾伯哈特（Eberhardt）教授在現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)中表示，研究所關(guān)注的是一個(gè)有趣而從未被回答的問(wèn)題——EGFR突變，作為驅(qū)動(dòng)基因突變，是否對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響（尤其在早期肺癌中）？

　　可惜的是，盡管這個(gè)薈萃分析已經(jīng)納入了非常大的樣本量，但依據(jù)目前的結(jié)果，由于既往研究的局限性，仍未能很完善地回答這個(gè)問(wèn)題。未來(lái)需要更多的證據(jù)，包括更大的樣本量，以及研究者最后提出的，分開(kāi)研究?jī)煞N主要突變，以獲得更細(xì)致的結(jié)論。

　　聽(tīng)研究者講研究相關(guān)的故事

　　研究預(yù)后的目的在于改變干預(yù)措施。對(duì)于經(jīng)過(guò)手術(shù)切除的早期肺癌，最重要的問(wèn)題在于是否需要給予輔助治療來(lái)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由于受限于目前檢測(cè)手段的靈敏度尚不能有效地對(duì)微轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行探測(cè)，臨床上只能通過(guò)尋找一些提示更惡性的生物學(xué)行為的特征，以預(yù)測(cè)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而篩選出需要進(jìn)行輔助治療的人群。

　　既往預(yù)后因素常集中在臨床特征和基因表達(dá)方面。近年來(lái)肺癌驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)，不僅改變了臨床藥物治療模式，更因?yàn)檫@些驅(qū)動(dòng)基因突變表現(xiàn)出來(lái)的不同的生物學(xué)行為，促使我們重新審視既往的一些臨床結(jié)論。

　　EGFR突變是一個(gè)關(guān)鍵突變，亞洲肺腺癌患者中，逾一半具有這種突變。此項(xiàng)研究綜合了既往的研究進(jìn)行分析，但很可惜，我們未能證明EGFR突變作為一個(gè)整體對(duì)預(yù)后產(chǎn)生明顯的影響，因此暫不支持根據(jù)EGFR突變狀態(tài)改變臨床策略。

　　但以往的研究往往將兩種不同的主要突變合并分析。根據(jù)近年來(lái)的研究以及我們的臨床觀察，19外顯子缺失突變明顯和更多的全身轉(zhuǎn)移相關(guān)，而我們的探索性分析也支持了這個(gè)觀點(diǎn)。因此我們謹(jǐn)慎地推理認(rèn)為，對(duì)比EGFR突變野生型，21外顯子突變預(yù)后較好，而19外顯子缺失預(yù)后較差，不排除將19外顯子缺失作為Ⅰ期肺癌接受術(shù)后輔助治療的必要因素，但這些結(jié)論仍然需要未來(lái)的數(shù)據(jù)去證實(shí)。

　　此外，肺癌的驅(qū)動(dòng)基因突變非常多，生物學(xué)行為各不相同，因此將EGFR野生型作為對(duì)照組不完全公平（比如野生型包含Kras突變，預(yù)后明顯較其他差）。鑒于二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展有助于我們明確患者所具有的驅(qū)動(dòng)基因變異，將來(lái)的研究可能應(yīng)該直接比較不同驅(qū)動(dòng)基因突變的預(yù)后，從而制定相對(duì)應(yīng)的治療策略。

　　肺癌淋巴結(jié)檢取個(gè)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)是否同樣適用于淋巴結(jié)陽(yáng)性患者？

　　研究簡(jiǎn)介

　　我們團(tuán)隊(duì)此前發(fā)表了一項(xiàng)研究，基于美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)及一個(gè)中國(guó)多中心數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分期遷移及生存的趨勢(shì)分析，獲得肺癌術(shù)后淋巴結(jié)檢取個(gè)數(shù)的拐點(diǎn)，認(rèn)為16個(gè)檢出淋巴結(jié)是病理N0患者的“保險(xiǎn)線”，高于這個(gè)數(shù)目可以認(rèn)為檢取是充分，而低于則有檢取不充分的風(fēng)險(xiǎn)。

　　此項(xiàng)研究則納入了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中1990-2010年12407例Ⅰ~ⅢA期術(shù)后非小細(xì)胞肺癌，中位隨訪7.6年。

　　結(jié)果顯示，在校正了其他混雜因素尤其陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目后，在淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者中，清掃了16個(gè)淋巴結(jié)以下的人群，同樣顯示了顯著更差的總生存（HR為1.34）和癌癥特異性生存（HR1.36）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這個(gè)分類的預(yù)后影響甚至超過(guò)了N分期本身，清掃16個(gè)淋巴結(jié)以下的N1患者預(yù)后差于清掃了16個(gè)淋巴結(jié)以上的N2患者。

　　因此，研究者通過(guò)數(shù)據(jù)證實(shí)，此前獲得的淋巴結(jié)檢取個(gè)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)不僅適用于淋巴結(jié)病理陰性的人群，同樣也可以在淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中應(yīng)用。

　　現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)

　　德國(guó)EssenUniversityHospital的Eberhardt教授在現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)中指出，這個(gè)研究運(yùn)用了大數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，結(jié)論可靠充分，他同意將這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)納入成為手術(shù)清掃淋巴結(jié)質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)之一。但同時(shí)，考慮到這是一個(gè)回顧性研究，他希望這個(gè)研究能夠進(jìn)一步考慮醫(yī)療中心之間不同手術(shù)量差異所帶來(lái)的影響。

　　此外，該環(huán)節(jié)的主席之一比利時(shí)的范希爾（VanSchil）教授提問(wèn)，“既往IASLC等對(duì)評(píng)價(jià)淋巴結(jié)清掃充分程度提出過(guò)站數(shù)的要求，認(rèn)為必須檢取起碼3組肺內(nèi)和肺外淋巴結(jié)，此項(xiàng)研究提出個(gè)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的價(jià)值所在？”

　　我們對(duì)此問(wèn)題的解釋為，站數(shù)和個(gè)數(shù)是兩套獨(dú)立的系統(tǒng)，站數(shù)保證的是檢查的覆蓋范圍，而個(gè)數(shù)則一定程度體現(xiàn)檢查的“深度”，是互相補(bǔ)充的。另外，受限于大數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)法記錄太多細(xì)節(jié)信息，研究者們難以進(jìn)行更多細(xì)致的分析。

　　聽(tīng)研究者講研究相關(guān)的故事

　　這個(gè)研究意在解答很多臨床醫(yī)生提出的問(wèn)題，此前研究得出的結(jié)論是用于淋巴結(jié)陰性患者的，那么對(duì)于淋巴結(jié)已經(jīng)證實(shí)陽(yáng)性的患者，我們能否同樣使用這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)初步判斷淋巴結(jié)檢取的充分程度？

　　答案是肯定的，即使校正了人們關(guān)心的混雜因素之后，16個(gè)淋巴結(jié)，作為完整清掃的一個(gè)粗略的標(biāo)志，仍然能夠?qū)⑸娌町悇澐珠_(kāi)。

　　針對(duì)Eberhardt教授提出的問(wèn)題，我們的理解是Eberhardt教授考慮淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)帶來(lái)的生存差異，可能是來(lái)自于手術(shù)醫(yī)生本身的操作技巧。我們?cè)诨仡櫺匝芯恐惺强梢酝ㄟ^(guò)某醫(yī)院的手術(shù)體量作一個(gè)間接的評(píng)估進(jìn)行校正的，后面會(huì)嘗試加入。

　　在此前文章中，我們納入的中國(guó)多中心數(shù)據(jù)庫(kù)，參與的均是中國(guó)手術(shù)量比較大的胸外科中心，但結(jié)論仍然和手術(shù)習(xí)慣明顯不一樣的美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)一致，因此一定程度上為結(jié)論的可靠性提供了支持。

　　VanSchil教授提出的問(wèn)題，也是很多同行的疑問(wèn)。我們認(rèn)為，站數(shù)與個(gè)數(shù)是相互補(bǔ)充的，比如說(shuō)，如果某個(gè)病例，根據(jù)站數(shù)的要求進(jìn)行檢查，但每組只采樣一個(gè)淋巴結(jié)，則很有可能錯(cuò)過(guò)了某些組實(shí)際有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。而“16個(gè)”不是一個(gè)實(shí)際操作的概念，更多的是一個(gè)基于大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)概念，代表的是概率大小的問(wèn)題。盡管具有臨床價(jià)值，但這些標(biāo)準(zhǔn)只是一個(gè)粗略的結(jié)論，目前大數(shù)據(jù)做得越來(lái)越詳盡，我們有望進(jìn)行更細(xì)致的分析。