二尖瓣反流治療經(jīng)歷了傳統(tǒng)的外科胸骨正中切口手術(shù)和近期的微創(chuàng)小切口手術(shù)治療的時(shí)代，目前正迎來經(jīng)導(dǎo)管介入治療時(shí)代[1]。二尖瓣反流介入治療技術(shù)已成為介入心臟病學(xué)最熱門的幾個(gè)研究方向之一。本文對(duì)二尖瓣反流介入治療的現(xiàn)狀做總結(jié)，并對(duì)其未來進(jìn)行展望。

　　一、流行病學(xué)及預(yù)后

　　二尖瓣反流（mitralregurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。MR在總體人群發(fā)病率為1.7%，并隨著年齡而增長(zhǎng)，在大于75歲人群中達(dá)10%[2]。據(jù)估計(jì)，僅在美國(guó)，就有410萬(wàn)例MR，其中167萬(wàn)需要手術(shù)治療[3]。在中國(guó)，MR的具體發(fā)病率還不清楚，但根據(jù)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院[4]及浙江大學(xué)第二醫(yī)院[5]的心超數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，MR是最常見的瓣膜疾病，據(jù)此估測(cè)我國(guó)需要治療的MR（≥3級(jí)）患者約為1000萬(wàn)。

　　在美國(guó)，僅有2%（3萬(wàn)例）MR患者接受外科手術(shù)，49%的MR患者因?yàn)?a target="_blank" href="http://www.hbyuguan.com/xnxgpd/" name="InnerLinkKeyWord">心功能低下、合并癥多、高齡等因素導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過高而未接受外科手術(shù)，另有49%MR患者未至醫(yī)院就診而未被治療[3]。在中國(guó)，二尖瓣外科手術(shù)量4萬(wàn)余例/年[6]，絕大多數(shù)MR患者未得到有效治療。

　　根據(jù)發(fā)病機(jī)制，MR可以分為原發(fā)性（器質(zhì)性）及繼發(fā)性（功能性），兩者大約各占一半比例[4]。按照病情，MR可以分為急性和慢性。輕度MR可以在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不出現(xiàn)臨床癥狀，預(yù)后較好。重度MR可產(chǎn)生心悸、胸悶、氣急等癥狀。急性重度MR的患者耐受性很差，很容易出現(xiàn)死亡。慢性重度MR，無(wú)癥狀者5年內(nèi)心血管死亡和心血管事件發(fā)生率為14±3%和33±3%[7]，而出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭者[紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)3級(jí)以上]每年死亡率達(dá)34%[8]。

　　臨床研究顯示藥物治療只能改善MR患者癥狀，而不能延長(zhǎng)患者生存或手術(shù)時(shí)機(jī)[9]。外科瓣膜修復(fù)或置換術(shù)被認(rèn)為是該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，已被證實(shí)能緩解患者的癥狀及延長(zhǎng)其壽命。然而，一半患者因?yàn)樾墓δ艿拖?、合并癥多、高齡等高危因素不適合外科手術(shù)而得不到有效治療[3]。近十幾年來，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療技術(shù)快速發(fā)展，為這些患者帶來新希望。

　　二、技術(shù)分類

　　二尖瓣反流介入治療技術(shù)可以分為兩類：一類是經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)（transcathetermitralvakverepair，TMVR），另一類是經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置入術(shù)（transcathetermitralvalveimplantation，TMVI）。

　　TMVR按技術(shù)原理可以分為以下幾類：

　　（1）經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣“二尖瓣”修復(fù)術(shù)，以MitraClip為代表性；

　　（2）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣環(huán)成形術(shù)，包括直接瓣環(huán)成形術(shù)（代表產(chǎn)品：Cardioband）及間接瓣環(huán)成形術(shù)；

　　（3）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣人工腱索的植入（代表產(chǎn)品：NeoChord）；

　?。?）心室瓣環(huán)重構(gòu)術(shù)（iCoapsys）。

　　TMVI包括瓣中瓣、環(huán)中瓣、自體環(huán)中瓣及自體瓣中瓣技術(shù)[10]。前三個(gè)技術(shù)中，人工瓣環(huán)或鈣化的瓣環(huán)能起到徑向支撐作用，使用目前的介入性主動(dòng)脈瓣膜，可完成TMVI手術(shù)，目前這三類技術(shù)也比較成熟。針對(duì)瓣環(huán)無(wú)明顯鈣化的自體二尖瓣反流患者（占二尖瓣病變患者的絕大多數(shù)）的自體瓣中瓣技術(shù)是真正意義上的TMVI。

　　雖然經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣技術(shù)產(chǎn)品繁多（50種以上）[11]，但大多數(shù)都是處于臨床前階段，部分產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)后結(jié)果不佳未再跟進(jìn)。目前歐洲CE認(rèn)證只有MitraClip、Carrillon、Mitralign、Cardioband及NeoChord獲得，而獲得美國(guó)食物藥物管理局（FDA）認(rèn)證的只有MitraClip。MitraClip也是目前唯一在全世界得到廣泛應(yīng)用、商品化的二尖瓣介入治療產(chǎn)品。下文僅對(duì)目前比較成熟的二尖瓣介入治療技術(shù)現(xiàn)狀進(jìn)行介紹。

　　三、TMVR

　　1.MitraClip

　　截止目前為止，全球已經(jīng)開展50000余例MitraClip（Abbott，USA）手術(shù)，許多中心已經(jīng)積累較多的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)。2012年歐洲心臟瓣膜指南[12]、2014年美國(guó)心臟瓣膜病患者處理指南[13]及2017年美國(guó)心臟瓣膜指南要點(diǎn)更新[14]，把外科手術(shù)高危或禁忌（STS評(píng)分>8分）、解剖合適、預(yù)期壽命超過1年的癥狀性重度原發(fā)性MR作為MitraClip適應(yīng)證（IIb類，證據(jù)水平B級(jí)）。

　　MitraClip的里程碑研究EVERESTⅡ研究[15]入組279例MR患者，將患者按2：1比例隨機(jī)分入MitraClip組(n=184)和外科二尖瓣手術(shù)組(n=95)。有效終點(diǎn)為無(wú)死亡、無(wú)外科手術(shù)且MR≤2+。12月時(shí)，MitraClip組有效終點(diǎn)率為55%，而外科手術(shù)組為73%（P=0.007）。而在安全終點(diǎn)方面，MitraClip組不良事件發(fā)生率明顯低于外科手術(shù)組（15%vs48%，P=0.001）。兩組在NYHA分級(jí)改善方面結(jié)果類似。該研究結(jié)論是MitraClip在改善MR方面劣于傳統(tǒng)外科手術(shù)，但安全性更好，在改善臨床終點(diǎn)方面兩者效果類似。

　　近期，EVERESTⅡ研究5年隨訪結(jié)果發(fā)表[16]，MitraClip組和外科手術(shù)組5年生存率卻沒有差別（79.2%vs73.2%，P=0.4），兩組的NYHA心功能分級(jí)也無(wú)差別。MitraClip組的有效終點(diǎn)率低于外科手術(shù)組（44.2%vs64.3%，P=0.01），產(chǎn)生區(qū)別的主要原因在于MitraClip組更多患者M(jìn)R增加至3級(jí)以上(12.3%vs.1.8%；P=0.02)，更多患者需要外科手術(shù)再次干預(yù)(27.9%vs.8.9%；P=0.003)，這些有效終點(diǎn)事件大多數(shù)發(fā)生于術(shù)后6月內(nèi)，而術(shù)后6月后兩組有效性終點(diǎn)事件再無(wú)差異。該研究為MitraClip的長(zhǎng)期有效性提供了有力證據(jù)。

　　值得注意的是，EVERESTⅡ研究完成于2005-2008年，那時(shí)候手術(shù)經(jīng)驗(yàn)相對(duì)缺乏，一個(gè)非常重要的輔助技術(shù)三維超聲未被使用（僅用二維超聲），雙夾子及多夾子技術(shù)也未被廣泛采用，導(dǎo)致手術(shù)有效率（定義為出院前MR≤2級(jí)）只有77%。隨著三維超聲及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)積累，目前MitraClip手術(shù)效果大大提高。美國(guó)上市后MitraClip研究顯示，手術(shù)有效率高達(dá)91.0%[17]。歐洲注冊(cè)研究中，手術(shù)有效率高達(dá)95.4%[18]。

　　相對(duì)于目前其他瓣膜技術(shù)（包括經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)），MitraClip最大優(yōu)點(diǎn)就是安全性高，美國(guó)上市后研究中器械相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率只有1.4%[17]。雖然目前MitraClip都在極高?；颊咧羞M(jìn)行，極少有手術(shù)相關(guān)的死亡[17-18]。

　　目前指南及FDA建議MitraClip用于原發(fā)性MR，但是越來越多研究顯示，MitraClip用于功能性（繼發(fā)性）MR效果也是良好的[18]。關(guān)于MitraClip治療功能性MR的大型臨床試驗(yàn)COAPT、RESHAPE-HF-2、MITRA-FR、MATTERHORN、EVOLVE-HF研究正在進(jìn)行中。晚期心衰患者經(jīng)常合并MR，若這些研究得出陽(yáng)性結(jié)果，MitraClip將成為晚期心衰治療的一大利器[19]。

　　目前指南建議MitraClip用于外科手術(shù)禁忌或高?；颊撸⊿TS>8分），而中?；颊叩呐R床試驗(yàn)HiRiDe（STS評(píng)分3-10分）也在進(jìn)行中。近期研究還顯示，MitraClip治療三尖瓣反流也是可行的，MitraClip有希望成為三尖瓣反流治療的一個(gè)新手段[20]。

　　2.Mitralign

　　Mitralign系統(tǒng)（Mitralign，Inc.，Tewksbury，Massachusetts，USA）通過外周動(dòng)脈將可調(diào)彎鞘管送達(dá)左心室，通過射頻導(dǎo)絲穿刺二尖瓣瓣葉交界處瓣環(huán)到達(dá)左房，沿射頻導(dǎo)絲送入2個(gè)錨定墊片附著于瓣環(huán)上，通過收緊墊子之間的細(xì)繩可以拉近墊片進(jìn)而縮緊二尖瓣瓣環(huán)，必要時(shí)可以重復(fù)上述步驟，收緊多處的瓣環(huán)。Mitralign系統(tǒng)于2016年2月獲得歐洲CE認(rèn)證。Mitralign治療的機(jī)制是瓣環(huán)環(huán)縮，對(duì)瓣葉或腱索損壞的MR無(wú)效，所以它只適合于繼發(fā)性（功能性）MR。

　　Mitralign的FIM研究近期發(fā)表[21]，入選71例功能性MR患者，平均年齡67.7±11.3歲，左心室射血分?jǐn)?shù)34.0±8.3%。手術(shù)有效率為70.4%，8.9%患者發(fā)生心包填塞，30天死亡率及腦卒中發(fā)生率均為4.4%。6個(gè)月心超隨訪顯示，受試者瓣環(huán)明顯縮小，50%的受試者M(jìn)R減少，平均左心室內(nèi)徑縮小，6分鐘步行距離及心功能分級(jí)改善。雖然該研究初步提示Mitralign治療功能性MR是可行的，但是心包填塞發(fā)生率較高（8.9%）、6個(gè)月時(shí)的有效率相對(duì)較低（50%），提示該技術(shù)仍需要更多研究來支持。

　　Mitralign在三尖瓣反流方面可能更具前景。近期，Mitralign治療三尖瓣反流的SCOUT研究發(fā)表[22]，共入選15例三尖瓣反流患者，手術(shù)有效率為80%，未出現(xiàn)嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥，30天隨訪，患者三尖瓣反流明顯減少，NYHA分級(jí)及6分鐘步行距離得到改善。

　　3.Cardioband

　　Cardioband器械(ValtechCardio，OrYehuda，Israel)是一種局部瓣膜成形環(huán)。通過靜脈路入，穿刺房間隔從左心房達(dá)二尖瓣瓣環(huán)。術(shù)前應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）評(píng)估瓣環(huán)尺寸，熒光鏡檢查指導(dǎo)傳送導(dǎo)管。將該裝置定位和放置在瓣環(huán)上，應(yīng)用一系列可復(fù)位的螺絲將環(huán)形條帶固定在瓣環(huán)。放置完后，在超聲心動(dòng)圖指導(dǎo)下，將二次校準(zhǔn)工具穿過導(dǎo)線重新縮短環(huán)形條帶從而縮小瓣環(huán)的周長(zhǎng)。其治療的機(jī)制也是瓣環(huán)環(huán)縮，適合于繼發(fā)性（功能性）MR。

　　初步臨床研究也是近期發(fā)表[23]，共入選了31例功能性MR患者，平均年齡71.8±6.9歲。裝置安裝成功率100%，操作相關(guān)死亡率為0%。1個(gè)月隨訪時(shí)，患者瓣環(huán)明顯縮小，MR≥3級(jí)比例由術(shù)前的77.4%降至術(shù)后1月時(shí)10.7%，而術(shù)后7個(gè)月時(shí)維持在13.6%(P<0.001)。NYHA分級(jí)及6分鐘步行距離明顯改善。Cardioband系統(tǒng)用于治療三尖瓣反流也被證明是可行的[24]。基于對(duì)Cardioband系統(tǒng)前景的看好，EdwardsLifesciences公司近期宣布用6.9億美元收購(gòu)Cardioband系統(tǒng)。

　　4.NeoChord

　　NeoChord(Neochord，Inc.，Minnetonka，Minnesota)原理是將人工腱索經(jīng)心尖途徑送入左室，一端連接左室心肌，另一端連接二尖瓣，形成人工腱索從而改善二尖瓣反流程度，適用于二尖瓣脫垂/連枷的患者。NeoChord獨(dú)立國(guó)際注冊(cè)研究[25]納入247例重度MR（≥3級(jí)）患者，所有患者均是二尖瓣脫垂/連枷，平均植入4個(gè)腱索。操作成功率97.6%，出院前手術(shù)有效率（MR≤2級(jí)）87%，6個(gè)月隨訪時(shí)有效率為75%。目前數(shù)據(jù)顯示，NeoChord療效較好，同時(shí)其安全性也很高，操作相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率很低[26]。

　　5.其他技術(shù)

　　經(jīng)冠狀靜脈竇間接二尖瓣環(huán)成型的Carillon系統(tǒng)雖然很早就完成初期臨床研究(AMADEUS)[27]，并獲得CE認(rèn)證，但由于手術(shù)成功率較低、有壓迫回旋支引起冠脈阻塞的風(fēng)險(xiǎn)，未在臨床進(jìn)一步推廣。類似的Monarc系統(tǒng)雖然進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)（EVOLUTIONI），但是由于同樣的問題未進(jìn)一步推進(jìn)[28]。

　　四、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置入術(shù)

　　由于大多數(shù)二尖瓣反流患者的二尖瓣瓣環(huán)未明顯鈣化，所以用于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換（TAVR）的瓣膜并不能用于TMVI。用于這些患者的自體瓣中瓣手術(shù)才是真正意義上的TMVI，也是目前心血管介入治療的研究熱點(diǎn)之一。

　　2012年6月12日，丹麥哥本哈根Rigshospitalet大學(xué)附屬醫(yī)院完成了世界首例人體TMVI，植入的是CardiAQValveTechnologies公司的CardiAQ瓣膜[29]。2014年3月，首次植入EdwardsLifesciences公司的Fortis瓣膜的人體TMVI也獲得成功?，F(xiàn)約有20種TMVR用瓣膜正在研發(fā)中，其中7種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。Abbott公司的Tendyne、Medtronic公司的Interpid、Neovasc公司的Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜這5種較成熟且有早期臨床研究結(jié)果[30]。

　　就現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看，TMVI的效果并不盡如人意。在經(jīng)導(dǎo)管心血管治療(TCT)2015年會(huì)上公布的植入Tendyne、Interpid、Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜患者的術(shù)后30d死亡率為25%~38.5%[31]。而在TCT2016年會(huì)上公布的早期臨床研究結(jié)果顯示[30]，CardiAQ瓣膜植入患者的術(shù)后30d死亡率高至50%，F(xiàn)ortis瓣膜植入患者的術(shù)后30d死亡率也達(dá)38%，這2種瓣膜的臨床試驗(yàn)面臨被暫?？赡堋ＥR床試驗(yàn)表現(xiàn)較好的是Tendyne瓣膜，不僅完成的植入患者例數(shù)最多，且手術(shù)成功率亦最高（93%），術(shù)后30d死亡率只有4%[30]。

　　相對(duì)于TAVR，TMVR面臨更多的問題及挑戰(zhàn)，原因在于二尖瓣復(fù)合體的解剖結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，安全性方面也值得關(guān)注，TMVR距廣泛用于臨床還有較長(zhǎng)距離，還面臨諸多挑戰(zhàn)。瓣膜血栓、瓣膜支架的耐磨性、左心室流出道梗阻等問題都是頗具挑戰(zhàn)性的難題。[32]

　　五、總結(jié)與展望

　　MitraClip由于其很高的安全性、較好的臨床療效以及較多的臨床證據(jù)，目前在全世界范圍內(nèi)得到廣泛的臨床應(yīng)用。但其臨床證據(jù)有待進(jìn)一步增強(qiáng)，適應(yīng)證有待進(jìn)一步拓寬。其他二尖瓣修復(fù)技術(shù)Cardioband、NeoChord、Mitralign得到初步臨床研究支持，也是較有前景技術(shù)，但仍需要嚴(yán)格的大型臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

　　相對(duì)于TMVR，TMVI雖然有效性較高，但安全性值得關(guān)注。此外，研究顯示二尖瓣修復(fù)換更能保護(hù)患者左心室功能，二尖瓣修復(fù)的長(zhǎng)期生存率高于二尖瓣置換[32]；目前指南也指出，二尖瓣若能修復(fù)，寧選修復(fù)而非置換[33]。這方面也是TMVI發(fā)展的不利因素。然而，TMVI的技術(shù)也在不但發(fā)展中，由于其有效性更高、復(fù)發(fā)率更低，其在功能性和缺血性MR方面[34]可能更具優(yōu)勢(shì)，但距廣泛用于臨床還有較長(zhǎng)距離。