患者男性，52歲。2014年2月初，因痔瘡手術(shù)行常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)：HBsAg陽性，轉(zhuǎn)氨酶升高，HBVDNA2.71×108拷貝/ml；肝抗原譜M2-3E陽性，余陰性；腹部CT：肝臟Ⅳ段小囊腫，右腎上極小囊腫。診斷“慢性乙型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化”，開始服用恩替卡韋（ETV）、熊去氧膽酸治療。

　　為進(jìn)一步明確診斷，2014年4月18日就診于北京佑安醫(yī)院。相關(guān)檢查結(jié)果詳見表1，特種蛋白系列、自身抗體系列、抗核抗體譜、線粒體抗體IgG及肝抗原譜均為陰性，甲狀腺功能、AFP及特異質(zhì)、巖藻糖苷酶、腫瘤標(biāo)志物正常，甲型肝炎總抗體＞60.0IU/L。腹部CT：肝右葉下極低密度灶，考慮良性病變可能，肝右葉小血管瘤可能，雙腎多發(fā)囊腫。肝穿刺提示：輕中度小葉性肝炎，恢復(fù)期，不除外藥物或化學(xué)物因素所致；少數(shù)匯管區(qū)單個核細(xì)胞較密，考慮伴病毒感染，是否為慢性乙型肝炎，需結(jié)合臨床血清學(xué)分析。免疫組化結(jié)果示：HBsAg陰性，HBcAg陰性，膽管型細(xì)胞角蛋白7陽性?；颊邿o乙型肝炎疫苗接種史，否認(rèn)肝炎及其他傳染病接觸史，否認(rèn)外傷、手術(shù)史、創(chuàng)傷性檢查、輸血及血制品應(yīng)用史，否認(rèn)疫區(qū)居住史及冶游史。高血壓7年，最高達(dá)180/110mmHg，規(guī)律用藥，血壓波動在130/85mmHg左右。5年前曾患腦梗塞。糖尿病史半年，空腹血糖最高達(dá)7.3mmol/L，未用藥，通過調(diào)整生活方式控制血糖。此外，該患者有20年吸煙史，1包/d；有飲酒史。服用保健藥品（不詳）史半年，發(fā)現(xiàn)肝功能異常后停用。曾口服何首烏、黑芝麻2個月余治療白發(fā)?；颊吒改妇压剩忝?人、弟1人均身體健康，否認(rèn)肝病家族史。否認(rèn)家族中有腫瘤病史及遺傳病史。故診斷：病毒性肝炎，乙型、慢性、中度；藥物性肝損傷；2型糖尿病；高血壓??；陳舊性腦梗塞。

　　患者于2014年3月1日開始應(yīng)用ETV（0.5mg，1次/d）抗病毒治療，20周復(fù)查HBsAg、HBVDNA水平明顯下降，為追求更高治療目標(biāo)，2014年9月9日開始應(yīng)用PEG-INF-2α（180μg，1次/周）治療，定期使用進(jìn)口試劑監(jiān)測HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBVDNA載量、ALT水平及血常規(guī)、甲狀腺功能和不良反應(yīng)。治療15周時出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAg定量（羅氏法，原液）＜0.05IU/ml，HBVDNA＜1×102IUml，3個月后停用ETV，繼續(xù)PEG-INF-2α（180μg，1次/周）治療至60周，停止治療。

　　2016年3月17日復(fù)查：肝功能輕度異常，HBsAg定量（羅氏法）18.42IU/ml，HBeAg1528COI，HBVDNA1.164×109IU/L，未治療。3個月后復(fù)查肝功基本正常，HBsAg定量（羅氏法，原液）＞13，000IU/ml，HBeAg2265COI，HBVDNA3.224×109IU/L。HBV核苷類藥物耐藥突變及基因型檢測報告：HBVC型，無耐藥發(fā)生?；颊咄Ｖ怪委熀?，偶有飲酒（1～2次/月），量約400ml左右，高度酒為主；無任何免疫抑制劑應(yīng)用史；空腹血糖控制在8mmol/L左右，未用降糖藥物，以運動、飲食控制為主。

　　討論

　　慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌的重要因素。目前慢性乙型肝炎的抗病毒治療藥物主要為IFN、核苷和核苷酸類藥物（NAs），兩者作用機(jī)制不同，不存在相互競爭抑制，從理論上分析，聯(lián)合/序貫治療應(yīng)該能達(dá)到協(xié)同作用。盡管總體療效尚難滿意，但在臨床實踐中，以IFN和NAs聯(lián)合或序貫治療的個體化方案仍然顯示出較好的療效，并積累了眾多成功清除HBsAg的案例和經(jīng)驗?！堵砸倚透窝追乐沃改希?015年更新版）》首次提出慢性乙型肝炎治療應(yīng)追求“臨床治愈”的目標(biāo)，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失，并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。PEG-INF-2α被證實具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用機(jī)制，具有療程相對固定和療效持久的特點，可實現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答即“免疫控制”，降低肝細(xì)胞癌發(fā)生率，帶來終生獲益。NAs治療后序貫聯(lián)合PEG-INF-2α方案，在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg清除方面較NAs單藥具有優(yōu)勢。對于HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎的初治患者，均優(yōu)先推薦選用ETV、替諾福韋酯或PEG-INF。NAs序貫IFN治療過程中理論上存在病毒學(xué)反彈，甚至肝炎暴發(fā)的風(fēng)險。王國亮等認(rèn)為，起始NAs序貫IFN治療的目的是通過IFN的使用減少NAs治療停藥后的復(fù)發(fā)，治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險可能是由于肝臟中cccDNA持續(xù)存在，表現(xiàn)為血清中的HBV抗原水平的持久性。筆者經(jīng)治的患者中，PEG-INFα治療后復(fù)發(fā)主要表現(xiàn)為HBsAg水平增高，以免疫耐受形式復(fù)發(fā)的只此1例，實屬罕見。分析失敗的原因，可能與人群選擇有關(guān)?！堵砸倚透窝追乐沃改希?015年更新版）》指出，在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者（包括青少年患者）、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮PEG-INFα。在免疫耐受期，病毒載量越高，HBsAg、HBeAg定量越高，機(jī)體清除病毒的能力越差，治療效果相對較差，即使選擇NAs，如強(qiáng)效低耐藥的抗病毒藥物，患者的病毒下降效果可能也不令人滿意。

　　本例患者男性、年紀(jì)偏大，發(fā)病時HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢查：HBsAg＞250S/CO，HBeAg1258S/CO，抗－HBc7.30S/CO，HBVDNA2.71×108拷貝/ml，應(yīng)該處于免疫耐受期。追溯病史，有可疑用藥史，可能因藥物打破HBV感染免疫耐受導(dǎo)致肝功能異常，誘發(fā)自發(fā)清除?；颊咧委熢竿麖?qiáng)烈，為達(dá)到臨床治愈，采用NAs治療后序貫聯(lián)合PEG-INFα方案，治療15周實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAg＜0.05IU/ml（羅氏法，原液），效果較為理想。但是停藥半年后復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為HBsAg定量18.42IU/ml，HBeAg1528COI，后直接升至＞13，000IU/ml，HBeAg2265COI，HBVDNA1.164×109IU/L，復(fù)發(fā)原因值得深思。提示：（1）PEG-INFα治療一定嚴(yán)格篩選優(yōu)勢患者，以提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg清除的幾率，實現(xiàn)臨床治愈；（2）慢性乙型肝炎耐受期患者，特別是因其他原因所致的肝功能異常時開始抗病毒治療效果不理想。