歷經(jīng)幾年的辛苦研究，嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法的商業(yè)產(chǎn)品即將進(jìn)入市場(chǎng)。兩家醫(yī)藥公司正計(jì)劃于2017年年初完成登記注冊(cè)。這些產(chǎn)品將填補(bǔ)未滿足的醫(yī)療需求，所以可能在明年年底獲批。

　　歷經(jīng)幾年的辛苦研究，嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法的商業(yè)產(chǎn)品即將進(jìn)入市場(chǎng)。兩家醫(yī)藥公司正計(jì)劃于2017年年初完成登記注冊(cè)。這些產(chǎn)品將填補(bǔ)未滿足的醫(yī)療需求，所以可能在明年年底獲批。

　　CTL019是一種抗CD19CAR-T細(xì)胞療法，被開發(fā)用于復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）兒科患者中的治療。2016年ASH大會(huì)公布了一項(xiàng)全球性注冊(cè)試驗(yàn)（ELIANA）結(jié)果（abstract221），數(shù)據(jù)結(jié)果將用于2017年年初在美國(guó)和后期在歐洲的審批。

　　Kte-C19（抗CD19）CART細(xì)胞療法，被開發(fā)用于難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療。本次大會(huì)也將公布一項(xiàng)重要的2期研究（ZUMA-1）的結(jié)果（abstractLBA-6），數(shù)據(jù)已提交給美國(guó)FDA，也將計(jì)劃明年投入歐洲市場(chǎng)。

　　另一種藥物——JCAR015，也將計(jì)劃于2017年申請(qǐng)批準(zhǔn)，被開發(fā)用于治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞ALL成人患者的治療，但在ROCKET試驗(yàn)中，5名患者因腦水腫死亡。

　　JCAR015面臨的問題：可導(dǎo)致腦水腫

　　以上這三種藥物都是利用抗CD19CAR-T細(xì)胞，但轉(zhuǎn)基因結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)過程不同，這就可以解釋JCAR015（導(dǎo)致腦水腫相關(guān)性死亡）不同于其他兩種藥物的原因。另外，MarcellaMaus教授指出，JCAR015和CTL019面向的治療人群不同——前者是ALL成人患者，而后者是兒科患者。

　　Maus教授說(shuō)，CAR-T細(xì)胞療法兩個(gè)主要的嚴(yán)重不良事件是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性。從數(shù)據(jù)上看，CRS在接受CTL019治療的患者中更常見，神經(jīng)毒性在接受JCAR015治療的患者中更常見。神經(jīng)癥狀一般較輕微，可醫(yī)治，并且腦MRI看起來(lái)無(wú)異常。

　　Maus教授對(duì)ELIANA研究印象非常深刻，該研究包含了來(lái)自美國(guó)、歐洲、加拿大、澳大利亞和日本25個(gè)中心，所有患者接受了白細(xì)胞分離術(shù)，隨后血液提取物被送至諾華，生產(chǎn)出每一名患者的個(gè)性化CART細(xì)胞療法。隨后，這些治療中心的患者分別接受了這些CART細(xì)胞療法的治療。

　　類似地，Kte-C19的研究包含了來(lái)自美國(guó)的22個(gè)中心，從患者接受細(xì)胞分離至接受產(chǎn)物輸注的平均周轉(zhuǎn)時(shí)間為17天。

　　Maus教授表示，這種治療非常復(fù)雜，不良反應(yīng)的管理不同于其它白血病方案的毒性，因此研究在這些中心的開展極其不易。

　　Maus教授評(píng)論了CTL019試驗(yàn)，所有兒科ALL患者產(chǎn)生了突破性的響應(yīng)，雖然不比之前單中心研究中的響應(yīng)率高，但82%的完全緩解率非常驚人。這些患者治療選擇較少，體質(zhì)較差——細(xì)胞輸注前就有6名患者死亡，一半的患者已接受過干細(xì)胞移植，其余患者可能不適宜移植。

　　DanielDeAngelo教授說(shuō)，在過去的十年中，CAR-T細(xì)胞療法治療白血病已經(jīng)取得了令人興奮的早期臨床結(jié)果，這一療法可能會(huì)成為所有類型白血病最激動(dòng)人心的策略之一。本次大會(huì)上所報(bào)道的最新數(shù)據(jù)將證實(shí)早期研究中表現(xiàn)出來(lái)的有效性及可行性，并提供更詳細(xì)的不良事件數(shù)據(jù)。

　　ELIANA研究詳情

　　StephanGrupp教授在本次大會(huì)上呈現(xiàn)了這項(xiàng)全球性ELIANA研究的細(xì)節(jié)。

　　該研究納入了87例CD19陽(yáng)性的B-LL兒科患者，平均年齡12歲，有5名患者的細(xì)胞產(chǎn)物生產(chǎn)失敗，6例患者在接受輸注前死亡，3例患者在輸注前因不良事件停止治療。共62名患者接受了CAR-T細(xì)胞輸注。

　　隨訪3個(gè)月時(shí)，可獲得前50名患者的有效性數(shù)據(jù)，其中41（82%）名患者3個(gè)月時(shí)達(dá)到了完全緩解，最小殘留病變也達(dá)陰性。6個(gè)月時(shí)，無(wú)復(fù)發(fā)生存率為60%，總生存率為89%。

　　另外，Grupp教授報(bào)道了62名患者的安全性數(shù)據(jù)，多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在前8周，隨后癥狀減輕。前8周和8周后分別有74%和10%的患者發(fā)生了3/4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)。最常見的是CRS，可見于79%的患者。這種綜合征的平均發(fā)病時(shí)間為3天，平均持續(xù)時(shí)間為8天。59%的CRS患者被收入ICU，20%接受了有創(chuàng)通氣，10%進(jìn)行了透析。無(wú)死亡事件發(fā)生。

　　另外，39%的患者食欲下降，37%的患者出現(xiàn)發(fā)熱，33%低血壓，31%肝酶水平升高，26%低鉀血癥，23%缺氧。第28天時(shí)，37%的患者血細(xì)胞減少，40%感染，45%短暫性神經(jīng)病變。

　　輸注30天內(nèi)，有2名患者死亡（1名死于ALL，1名死于腦出血），無(wú)患者發(fā)生腦水腫。

　　Grupp教授表示，CTL019為復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞ALL的兒科和年輕成人患者提供了一種新的治療選擇。大會(huì)主席CharlesAbrahms教授也評(píng)論了CART細(xì)胞療法，雖然這種治療會(huì)導(dǎo)致某些嚴(yán)重不良反應(yīng)，但通?？梢钥刂?，因此CAR-T細(xì)胞療法將有望更廣泛地用于社區(qū)治療。