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NDA跨入FDA大門,血栓在研新藥3期臨床成功

摘要:結(jié)果顯示,在涉及主要功效的3870名具有升高的D-二聚體水平的患者分析亞組中,betrixaban與enoxaparin相比降低了VTE發(fā)生率,p值接近統(tǒng)計學顯著性(p=0.054)。

  今天,PortolaPharmaceuticals公司宣布了關(guān)鍵性3期APEX臨床試驗下三個亞組研究的良好結(jié)果:每日一次口服型Xa因子抑制劑betrixaban,以抗凝血劑機理用于預防急性醫(yī)療狀況病人靜脈血栓(VTE)形成。

  因為心臟衰竭、中風、感染和肺部疾病而住院的那些嚴重醫(yī)療狀況的患者,往往也具有長期靜脈血栓形成的巨大風險。凝血因子Xa是凝血途徑中的一個重要的已驗證靶標,Portola的候選藥物分子betrixaban直接抑制凝血因子Xa活性,以預防危及生命的血栓形成。與領(lǐng)域內(nèi)其它藥劑相比,betrixaban具有一系列優(yōu)越性質(zhì)可以顯示臨床益處,而又不會在大出血中增加風險。諸如,每日一次給藥,具有19-25小時的半衰期;較低的藥物峰谷濃度可使抗凝血劑的差異性最小化;較低的腎臟清除率;并且沒有顯著的CYP3A4代謝,這可以降低藥物之間相互作用的風險。Betrixaban已經(jīng)被美國FDA授予了快速通道資格認定。

  這項關(guān)鍵性的3期APEX研究在全球450多個臨床研究位點招募了7513名急性醫(yī)療狀況患者,與標準注射型enoxaparin10+4天的治療持續(xù)期相比,旨在評估betrixaban35到42天的延長持續(xù)治療時間的抗凝優(yōu)勢,以預防靜脈血栓高風險。主要療效終點是無癥狀近端深靜脈血栓形成(DVT,通過超聲檢測)、癥狀性近端或遠端DVT、非致命性肺栓塞(PE)和VTE相關(guān)死亡的復合參數(shù)。主要安全性終點是停藥后7天內(nèi)的大出血事件。

  結(jié)果顯示,在涉及主要功效的3870名具有升高的D-二聚體水平的患者分析亞組中,betrixaban與enoxaparin相比降低了VTE發(fā)生率,p值接近統(tǒng)計學顯著性(p=0.054)。同時,它還在主要功效分析亞組的多個預先指定的分析中以及在7513個患者的總體研究群體中顯著降低了VTE發(fā)生率(p=0.006)。在主要功效分析患者亞組或總體研究人群中,betrixaban組與enoxaparin組之間沒有觀察到大出血的統(tǒng)計學差異。

  多中心、隨機、主動控制的APEX研究的全部結(jié)果在2016年5月的第62屆國際血栓和止血國際學會(ISTH)科學和標準化委員會(SSC)會議上作了報告,并發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

  在第一項回顧性APEX的中風亞組研究中,研究人員評估了與標準劑量enoxaparin相比,betrixaban延長持續(xù)治療預防血栓的可能性,以降低住院急性醫(yī)療狀況病患者的中風風險。通過77天的隨訪,亞組研究發(fā)現(xiàn),betrixaban延長持續(xù)治療顯著降低全部致病因的中風(betrixaban組0.54%對比enoxaparin組0.97%;RRR=44%)和缺血性中風(betrixaban組0.48%對比enoxaparin組0.91%;RRR=47%)。

  第二個回顧性APEX亞組研究叫作PERFUSE。與標準持續(xù)時間的enoxaparin治療相比,科研人員發(fā)現(xiàn)持延長持續(xù)時間的口服betrixaban治療的患者的首個癥狀性VTE事件和癥狀性VTE事件的總數(shù)都得到了減少。

  第三個回顧性APEX亞組研究的結(jié)果表明,將患者的D-二聚體水平加入IMPROVE評分(用于通過VTE的風險對住院的醫(yī)療患者進行分層)獲得IMPROVEDD評分,可以進一步優(yōu)化VTE風險分層。

  Portola于2016年10月向FDA提交了一份新藥申請,尋求批準將betrixaban用于長期預防急醫(yī)療狀況病人的VTE風險。Portola預計FDA將在60天內(nèi)對NDA是否完整和可以接受申請作出答復。

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