CARD9通過調(diào)節(jié)腸道微生物代謝產(chǎn)物影響腸炎恢復(fù)能力

2016-06-12 來源：健客網(wǎng)社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：CARD9能夠通過IL-22調(diào)節(jié)腸炎的疾病調(diào)控，此前研究顯示，CARD9缺失突變性小鼠更容易因腸道真菌感染引發(fā)腸炎。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)IL-22能夠通過上調(diào)胞內(nèi)AHR，從而起到免疫調(diào)節(jié)功能。為了研究其中的具體現(xiàn)象以及背后的機(jī)制。

　　腸道微生物對于宿主的營養(yǎng)以及健康都具有重要的作用。這脆弱的生態(tài)平衡的打破會(huì)引起多種疾病，其中包括炎癥性腸炎（IBD）。CARD9是引發(fā)IBD的多種重要基因之一，它負(fù)責(zé)介導(dǎo)由模式識別受體激活后產(chǎn)生的胞內(nèi)信號，包括NOD2，CtypeLectinMAPK以及TLR信號通路等等。

　　CARD9能夠通過IL-22調(diào)節(jié)腸炎的疾病調(diào)控，此前研究顯示，CARD9缺失突變性小鼠更容易因腸道真菌感染引發(fā)腸炎。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)IL-22能夠通過上調(diào)胞內(nèi)AHR，從而起到免疫調(diào)節(jié)功能。為了研究其中的具體現(xiàn)象以及背后的機(jī)制。

　　首先，作者通過向小鼠飼喂DSS誘導(dǎo)腸炎，通過比較野生型與CARD缺失突變小鼠的腸炎發(fā)生情況，作者發(fā)現(xiàn)突變體小鼠更容易引發(fā)腸炎。這一結(jié)果說明CARD確實(shí)能夠起到抑制腸炎發(fā)生的作用。

　　進(jìn)一步，作者研究了在腸炎發(fā)生過程中野生型與突變體小鼠體內(nèi)的腸道菌群構(gòu)成情況。結(jié)果顯示：兩組小鼠在患病7天左右腸道內(nèi)真菌的數(shù)量都達(dá)到了最高值，但突變體小鼠體內(nèi)真菌數(shù)量明顯更高。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)突變體小鼠體內(nèi)的真菌組成在0天、7天以及12天時(shí)有明顯的不同，但在野生型小鼠體內(nèi)則沒有顯著區(qū)別。另外，野生型小鼠腸道內(nèi)的真菌菌群恢復(fù)能力比突變體小鼠要更強(qiáng)。于此相符，作者也發(fā)現(xiàn)兩組小鼠腸道內(nèi)的細(xì)菌菌群組成在患病期間也有相似的變化，只是幅度不夠明顯。在菌落多樣性方面，作者發(fā)現(xiàn)野生型小鼠體內(nèi)的細(xì)菌與真菌多樣性增減變化存在反向相關(guān)性，但在突變體小鼠體內(nèi)兩者變成了正相關(guān)。這說明CARD9的缺失使得腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)發(fā)生了紊亂。

　　為了進(jìn)一步研究這些腸道菌群變化帶來的影響，作者將突變體小鼠患腸炎之后的分辨樣品移植到野生型小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，這部分小鼠患腸炎的敏感程度得到了明顯提升。之后，作者通過轉(zhuǎn)錄組水平的分析，發(fā)現(xiàn)在這一模型小鼠中IL-22的表達(dá)量發(fā)生了明顯的下調(diào)。與此相符，IL-22缺失突變體小鼠具有與CARD9缺失突變體小鼠以及糞便移植小鼠相似的表型。

　　為了研究哪一類細(xì)胞分泌IL-22，作者分離了多種腸道淋巴細(xì)胞，包括NK細(xì)胞，ILC，TH17以及TH22。作者發(fā)現(xiàn)在糞便移植之后，小鼠TH22、LTi、ILC等細(xì)胞分泌IL-22的能力發(fā)生了顯著下降。這些數(shù)據(jù)表明CARD9的缺失引起的腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)的改變，使得上述細(xì)胞難以分泌IL-22，并最終導(dǎo)致腸炎恢復(fù)能力的下降。

　　作者猜想能夠引起這一現(xiàn)象的機(jī)制可能是腸道微生物分泌某種代謝產(chǎn)物的能力下降，導(dǎo)致腸道淋巴細(xì)胞某一信號通路的發(fā)生了開啟或關(guān)閉。通過實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)突變體小鼠腸道微生物產(chǎn)生IAA的水平發(fā)生了明顯降低，而通過向該小鼠中回補(bǔ)IAA能夠有效恢復(fù)其腸炎的恢復(fù)能力。進(jìn)一步，作者證明細(xì)胞中AHR轉(zhuǎn)錄因子對于響應(yīng)細(xì)菌的代謝產(chǎn)物并產(chǎn)生抑制炎癥的效應(yīng)具有重要的作用。