Angelman綜合征是一種神經(jīng)發(fā)育疾病，其主要臨床表現(xiàn)是嚴(yán)重的智力障礙、發(fā)育遲緩、共濟(jì)失調(diào)、癲癇、語言缺失、自閉并伴隨不合適大笑等異常行為，所以該疾病又稱“快樂木偶癥”（happypuppetsyndrome）。Angelman綜合癥是由E3泛素連接酶UBE3A的突變或缺失導(dǎo)致的。而含有該基因的染色體片段15q11-q13重復(fù)或UBE3A的活性增加則導(dǎo)致自閉癥。

　　因此，UBE3A的不同突變導(dǎo)致兩種不同的疾病。自閉癥是起病于嬰幼兒時(shí)期的發(fā)育障礙疾病，表現(xiàn)為社會(huì)交往障礙、語言交流障礙、興趣狹窄和行為刻板。Angelman綜合癥和自閉癥不僅給患兒和家庭造成終生的痛苦，同時(shí)也為家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。深入研究UBE3A在神經(jīng)系統(tǒng)的功能對(duì)于理解Angelman綜合癥和自閉癥的發(fā)病機(jī)制具有重要的理論意義，也具有潛在的臨床應(yīng)用潛力。

　　中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所張永清研究組多年來一直致力于研究神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的神經(jīng)精神疾病病理發(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)調(diào)控突觸發(fā)育的基因。以經(jīng)典的模式動(dòng)物果蠅為實(shí)驗(yàn)材料，張永清組研究發(fā)現(xiàn)果蠅ube3a突變體的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）突觸的形態(tài)發(fā)育異常，突觸扣結(jié)數(shù)明顯增加。ube3a突變體神經(jīng)肌肉突觸熒光染料內(nèi)吞能力明顯減弱。

　　電生理結(jié)果顯示ube3a突變體在低頻刺激下突觸傳導(dǎo)正常，但在高頻刺激下則不能有效維持突觸傳遞，表明突觸內(nèi)吞缺陷。遺傳互作分析顯示，在ube3a突變體背景下，去掉一個(gè)拷貝的Tkv（編碼BMPI型受體）或BMP信號(hào)通路的其他組份能挽救NMJ過度生長(zhǎng)的表型與內(nèi)吞缺陷。生化分析表明，Ube3a與Tkv存在物理相互作用，且Ube3a通過泛素化Tkv的第227位點(diǎn)賴氨酸從而促進(jìn)其通過蛋白酶體降解。當(dāng)Ube3a突變或缺失時(shí)，BMP信號(hào)通路上調(diào)，從而導(dǎo)致突觸過度生長(zhǎng)和內(nèi)吞缺陷。與中科院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所的熊志奇組的合作研究發(fā)現(xiàn)Ube3a對(duì)Tkv負(fù)調(diào)控作用在哺乳動(dòng)物中保守。這些結(jié)果為理解Angelman綜合癥以及自閉癥的發(fā)病機(jī)理以及治療藥物的篩選提供了新的思路和靶點(diǎn)。

　　該研究結(jié)果在線發(fā)表于5月27日的生物國(guó)際期刊PLoSGenetics。張永清實(shí)驗(yàn)室李文華、姚愛玉和智慧為本文的共同第一作者。該研究得到了中國(guó)科學(xué)院B類先導(dǎo)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委重大研究項(xiàng)目和科技部生殖與發(fā)育專項(xiàng)的資助。