據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)發(fā)布的《2015年全球阿爾茨海默病報(bào)告》，僅2015年1年，就有約1000萬阿爾茨海默病新增病例，相當(dāng)于每分鐘約有19人患病。報(bào)告預(yù)計(jì)到2050年，全球阿爾茨海默病患病人數(shù)將從當(dāng)前的4700萬增加至1.32億。

　　遺憾的是，面對持續(xù)走高的發(fā)病人數(shù)，科學(xué)家對這種復(fù)雜疾病的病因仍不十分了解，針對該疾病的預(yù)防和治療也收效甚微。

　　近日，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所景乃禾課題組在美國《干細(xì)胞報(bào)告》上發(fā)表的一項(xiàng)研究成果，讓人們看到了攻克阿爾茨海默病的希望。

　　突破Aβ假說

　　在阿爾茨海默病病因的研究中，最為盛行的便是Aβ假說。早期的研究者，在對阿爾茨海默病病人遺體大腦做尸檢時(shí)，發(fā)現(xiàn)了遍布在大腦中的Aβ斑（即老年斑），并通過對阿爾茨海默病病人家系的基因檢測，發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病相關(guān)基因的突變，由此假定這些基因突變將導(dǎo)致人體內(nèi)Aβ蛋白分泌量急劇增加。

　　Aβ蛋白在正常范圍內(nèi)時(shí)，是發(fā)揮營養(yǎng)作用的，但當(dāng)它的分泌量達(dá)到一定濃度時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生毒性。人們由此假定，Aβ過量導(dǎo)致了阿爾茨海默病發(fā)病。雖然后來的研究發(fā)現(xiàn)有些散發(fā)性病人大腦中也出現(xiàn)了Aβ斑，卻并未發(fā)現(xiàn)基因突變，使二者之間的因果關(guān)系遭受挑戰(zhàn)，但Aβ斑仍被視作阿爾茨海默病早期診斷的一個(gè)靶點(diǎn)。

　　正是由于上述假說的存在，目前全球?qū)τ诎柎暮Ｄ〉难芯慷鄠?cè)重在藥物治療。景乃禾介紹稱，“很多人認(rèn)為，老年斑可能是由于這個(gè)Aβ蛋白寡聚體對神經(jīng)細(xì)胞之間信息的傳遞產(chǎn)生影響。這會(huì)引起另外一個(gè)蛋白Tau的磷酸化，產(chǎn)生神經(jīng)元纏結(jié)，引起神經(jīng)元壞死。”景乃禾補(bǔ)充道，“所以大家主要的精力在如何減少或者降低Aβ這個(gè)多肽的產(chǎn)生”。

　　“許多研究者認(rèn)為阿爾茨海默病是由于許多腦區(qū)神經(jīng)元的死亡，所以針對局部區(qū)域的干細(xì)胞替代療法未必適用于這一類的疾病。”景乃禾向《中國科學(xué)報(bào)》記者介紹稱。他們所做的工作，就是針對某一類優(yōu)先死亡或者優(yōu)先受到損傷的神經(jīng)元，如果將這類神經(jīng)元補(bǔ)回去，看能不能恢復(fù)部分腦認(rèn)知功能。而實(shí)驗(yàn)結(jié)果，給了景乃禾研究組一個(gè)積極的肯定。

　　修復(fù)乙酰膽堿能神經(jīng)元

　　阿爾茨海默病病人有諸如語言功能障礙、視覺功能障礙、認(rèn)知功能障礙等一系列的臨床表現(xiàn)。“但記憶喪失、學(xué)習(xí)能力喪失，可能是對阿爾茨海默病病人及家屬而言，最令人痛苦的一個(gè)癥狀。”景乃禾研究組副研究員岳春梅稱。

　　認(rèn)知功能障礙包括病人的記憶能力喪失、學(xué)習(xí)能力喪失等，而這也是景乃禾研究組此次研究關(guān)注的焦點(diǎn)所在。據(jù)岳春梅介紹，之前有研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病病人的認(rèn)知功能障礙，可能和基底前腦的乙酰膽堿能神經(jīng)元本身的丟失和神經(jīng)元投射的丟失有關(guān)系。

　　乙酰膽堿能神經(jīng)元位于基底前腦，但卻可以投射到大腦的海馬和皮層，并組成一個(gè)環(huán)路。“這個(gè)環(huán)路對人的學(xué)習(xí)和記憶非常重要。”岳春梅對記者說。

　　基于這樣的理論知識(shí)，景乃禾研究組在體外建立一種體外神經(jīng)誘導(dǎo)的方法，把胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)到基底前腦的乙酰膽堿能神經(jīng)元。景乃禾說：“乙酰膽堿能神經(jīng)元很難誘導(dǎo)，這一類神經(jīng)元的誘導(dǎo)方法以前還沒有報(bào)道過。已有的方法只能誘導(dǎo)出5%左右這類神經(jīng)元，但我們的新方法可以誘導(dǎo)出大約40%的乙酰膽堿能神經(jīng)元。”

　　景乃禾表示，首先是要找到合適的方法誘導(dǎo)乙酰膽堿能神經(jīng)元，接著就要看打進(jìn)阿爾茨海默病模型鼠腦內(nèi)的細(xì)胞能不能存活，以及它和宿主細(xì)胞之間能不能建立聯(lián)系，并實(shí)現(xiàn)功能性的整合，這是整個(gè)實(shí)驗(yàn)的難點(diǎn)所在。

　　通過觀察，景乃禾團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，他們種進(jìn)去的細(xì)胞，在阿爾茨海默病模型鼠的腹側(cè)前腦部位能夠很好地存活，并且能有部分整合，與原來的細(xì)胞建立一些聯(lián)系，“當(dāng)然這些聯(lián)系現(xiàn)在還不能說是非常功能性的，但細(xì)胞確實(shí)存活得很好。”景乃禾介紹稱。

　　景乃禾團(tuán)隊(duì)通過水迷宮行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，檢驗(yàn)了模型小鼠在打進(jìn)乙酰膽堿能神經(jīng)元細(xì)胞之后的學(xué)習(xí)和記憶能力，發(fā)現(xiàn)“這些老鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力恢復(fù)得跟野生鼠差不多”，“從行為學(xué)上來看，它確實(shí)改善了老鼠的認(rèn)知功能缺陷。”景乃禾說。

　　向臨床應(yīng)用努力

　　“現(xiàn)在老齡化越來越嚴(yán)重了。”景乃禾稱，80歲以上的老人三分之一都有可能患老年癡呆。“這對我們的家庭、社會(huì)都是極大的負(fù)擔(dān)。”景乃禾說，阿爾茨海默病在全世界都是一個(gè)亟待攻克的難題。

　　據(jù)岳春梅介紹，美國于2014年公布的一組統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，對于阿爾茨海默病病人的護(hù)理費(fèi)用已經(jīng)達(dá)到6000億美元。作為這一領(lǐng)域的研究人員，她坦言，“看到病人遭受的種種痛苦，讓人很著急。”

　　正是出于作為科研人員的責(zé)任感，景乃禾研究組的這一實(shí)驗(yàn)耗費(fèi)了比其他課題組更多的人力、物力。

　　岳春梅稱，分化系統(tǒng)是很難建立的，但他們卻做出了其他人沒有做成功的實(shí)驗(yàn)，所以對待自己的實(shí)驗(yàn)結(jié)果便更加謹(jǐn)慎。“我們經(jīng)過前后兩個(gè)人把小鼠的實(shí)驗(yàn)重復(fù)了一遍，又把人的胚胎干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)做了一遍。”岳春梅說，所以得到的是一個(gè)非?？煽康膶?shí)驗(yàn)結(jié)果。

　　應(yīng)用于臨床是此項(xiàng)研究的最終目標(biāo)，不過前期還有很多的基礎(chǔ)工作要做。接下來，研究人源乙酰膽堿能神經(jīng)元前體細(xì)胞在動(dòng)物模型里的存活及其對動(dòng)物模型的功能修復(fù)，并建立病人個(gè)體化的細(xì)胞模型，研究阿爾茨海默病發(fā)病的分子機(jī)制，將是景乃禾研究組下一步攻克的難題。