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解析最難治的KRAS突變肺癌有助治療

2016-03-07 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:ras基因家族與人類腫瘤相關(guān)的基因有三種——H-ras、K-ras和N-ras,其中,K-Ras對人類癌癥影響最大。很多高等級肺癌(指分化差、生長快的腫瘤)都有更多拷貝的突變體Kras,但突變體版本數(shù)的這種增加是否會影響腫瘤的惡性程度或?qū)χ委煹姆磻?yīng)卻不知道。

  在3月3日的Nature中報(bào)導(dǎo)的研究表明,通過突變的Kras純合子和雜合子小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞和肺癌細(xì)胞的綜合分析顯示突變的Kras多拷貝獲得獨(dú)特的代謝依賴性。

  KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌

  2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示全國惡性腫瘤發(fā)病第1位的是肺癌,每年新發(fā)病例約70.5萬。由于吸煙和室外空氣污染物的影響,這十年來肺癌發(fā)病率在中國攀升很快。肺癌主要分小細(xì)胞肺癌(15%)和非小細(xì)胞肺癌兩種。不同的肺癌,治療策略和預(yù)后也是不盡相同的。目前的研究認(rèn)為Kras基因突變是非小細(xì)胞肺癌患者不良預(yù)后的因素,KRAS基因也可能是肺癌中最常見的導(dǎo)致復(fù)發(fā)的致癌基因。但是,目前還沒有任何藥物可以直接抑制KRAS蛋白突變。

  Kras拷貝數(shù)差異

  ras基因家族與人類腫瘤相關(guān)的基因有三種——H-ras、K-ras和N-ras,其中,K-Ras對人類癌癥影響最大。很多高等級肺癌(指分化差、生長快的腫瘤)都有更多拷貝的突變體Kras,但突變體版本數(shù)的這種增加是否會影響腫瘤的惡性程度或?qū)χ委煹姆磻?yīng)卻不知道。

  RAS/MAPK(有絲分裂原活化蛋白激酶)的信號途徑通常在非小細(xì)胞肺癌中是解除抑制的,通常通過KRAS激活突變。單個內(nèi)源突變的Kras等位基因可以在小鼠中促進(jìn)肺腫瘤的形成,但惡性進(jìn)展需要額外的遺傳改變。研究最近發(fā)現(xiàn)KrasG12D/+;p53基因敲除的小鼠經(jīng)常表現(xiàn)出KrasG12D等位基因的富集(KrasG12D/Kras野生型>1),這意味著Kras拷貝的收益在增殖中是正向選擇的。

  多拷貝有獨(dú)特的代謝依賴性

  在3月3日的Nature中報(bào)導(dǎo)的研究表明,通過突變的Kras純合子和雜合子小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞和肺癌細(xì)胞的綜合分析顯示,這些基因型的表型都不同。特別是KrasG12D/G12D細(xì)胞表現(xiàn)出和糖酵解耦合的開關(guān)。增加進(jìn)入檸檬酸循環(huán)和谷胱甘肽的生物合成的葡萄糖代謝,會導(dǎo)致增強(qiáng)型的谷胱甘肽介導(dǎo)的解毒作用。在自行發(fā)展了的小鼠肺腫瘤中(顯示高頻率的KrasG12D基因拷貝),這種代謝在KRAS的純合子的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞內(nèi)和體內(nèi)都出現(xiàn)更新,但在相應(yīng)的早期腫瘤(KrasG12D雜合子)中就不是這樣的。

  最后,研究人員表明,突變的Kras多拷貝獲得獨(dú)特的代謝依賴性,可以利用這點(diǎn)有選擇性地攻擊這些Kars突變的腫瘤。研究結(jié)果表明突變的Kras肺腫瘤不是一個單獨(dú)的疾病,而是包括兩種不同代謝特征、預(yù)后和治療易感性異質(zhì)的群體,這可以由它們相對突變的等位基因的基礎(chǔ)上區(qū)別開來。這也是至今第一次報(bào)導(dǎo)在肺癌的惡性化進(jìn)展中代謝更新的體內(nèi)的證據(jù)。這種異質(zhì)性的發(fā)現(xiàn)可能對KRAS突變的腫瘤治療難有貢獻(xiàn),因此對KRAS基因定量和定性相結(jié)合的評價具有預(yù)后和治療效用。

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