了解腫瘤轉(zhuǎn)移至一種特定器官而不去到其他器官處的原因是腫瘤學(xué)的首要目標之一，也是最古老的目標之一。126年前，英國醫(yī)生Stephen Paget闡述了他的“種子與土壤理論”，主張轉(zhuǎn)移需要腫瘤細胞傳播即“種子”，和受納器官理想的環(huán)境即“肥沃的土壤”。然而，自那時以后在闡析引導(dǎo)癌癥轉(zhuǎn)移至特異器官的機制方面一直未取得極大的進展。

　　近來，西班牙國家癌癥中心(CNIO)微環(huán)境和癌癥轉(zhuǎn)移小組組長Héctor Peinado，威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院的David Lyden，和紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Jaqueline Bromberg，發(fā)展出了一套理論來支持Paget的“種子與土壤”學(xué)說。

　　在發(fā)表于《自然》（Nature）雜志上的一篇論文中，共同第一作者Ayuko Hoshino、Bruno Costa-Silva與Peinado和Lyden一起收集了證據(jù)證實，腫瘤釋放了數(shù)百萬攜帶著它們的蛋白質(zhì)和遺傳內(nèi)容物的囊泡。這些囊泡叫做外泌體（exosome），像“通信船”或“偵察艦”一樣，它們確保了受納器官做好準備招待腫瘤細胞。具體說來，外泌體觸發(fā)了受納器官中必要的分子反應(yīng)——炎癥、血管形成等來歡迎腫瘤細胞，使得當(dāng)腫瘤細胞到達時可以進行增殖。該團隊在今年夏天在Nature Cell biology上發(fā)表文章發(fā)現(xiàn)胰腺癌首先通過外泌體在肝臟埋下種子。

　　Peinado說：“到目前為止，這是第一項研究定義腫瘤分泌的外泌體在器官特異性轉(zhuǎn)移中所起的作用。”當(dāng)前的研究確證了存在外泌體，它證實外泌體在精確器官形成轉(zhuǎn)移灶中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

　　但研究人員想走得更遠。他們知道在數(shù)百萬源自腫瘤的外泌體中，只有少數(shù)將會筑巢，并且它們不會在隨機的器官中這樣做，而是優(yōu)先選擇一些器官。原因為何？是否有可能因為腫瘤的“偵察艦”外泌體具有一些分子標記，以某種方式引導(dǎo)了它們?nèi)サ教囟ǖ钠鞴伲?/p>

　　外泌體中的“郵政編碼”

　　為了驗證這一假說，作者們選擇了來自大約十種不同腫瘤的20個腫瘤細胞系，已知其中的一些腫瘤轉(zhuǎn)移至特定靶器官：肺臟、肝臟、大腦或骨骼。他們分析了腫瘤外泌體中的近1000種蛋白，搜尋了那些發(fā)揮郵政編碼作用的蛋白質(zhì)。

　　他們將焦點放在了整合素（integrin）的蛋白質(zhì)家族上，蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯示，在肺轉(zhuǎn)移中外泌體integrins α6β4 和 α6β1起關(guān)鍵作用。而外泌體中 integrin αvβ5 在肝轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。如果下調(diào)integrins α6β4 和αvβ5，能分別阻止肝肺轉(zhuǎn)移。這些蛋白存在于外泌體膜上——理論上，目的地“標記”應(yīng)該存在于這里。這被證實是一種很好地策略。從一千多種蛋白質(zhì)中，他們發(fā)現(xiàn)了確實有一個特異的整合素組合與轉(zhuǎn)移至肺臟及轉(zhuǎn)移至肝臟相關(guān)。

　　Peinado指出：“我們已經(jīng)確定了在腫瘤外泌體中有一個整合素組合使得在不同的器官，尤其是在肺臟和肝臟中易于形成轉(zhuǎn)移微環(huán)境。我們的研究表明，在外泌體表面有一種‘郵政編碼’使得它們?nèi)サ搅颂囟ㄆ鞴龠M行累積，在那里將會發(fā)生轉(zhuǎn)移。”

　　如果通過改變目的地編碼來“欺騙”腫瘤，它將會移植到指定的器官。采用正常去到骨骼的腫瘤細胞對此進行測試，在研究人員進行干預(yù)后，最終細胞去到了肺臟。這些數(shù)據(jù)支持了在轉(zhuǎn)移過程中“土壤”和“種子”一樣重要。

　　整合素在轉(zhuǎn)移筑巢中起重要作用的另一個證據(jù)是，研究證實在轉(zhuǎn)移至特定器官的腫瘤（例如，乳腺癌轉(zhuǎn)移至肺臟，胰腺癌轉(zhuǎn)移至肝臟）中阻斷特異的整合素，可減少這些器官中的癌癥轉(zhuǎn)移。

　　奠定基礎(chǔ)

　　研究人員還發(fā)現(xiàn)了當(dāng)外泌體到達時調(diào)節(jié)受納組織反應(yīng)的分子信號。具體說來，這些信號與S100家族基因增加有關(guān)，眾所周知這會引發(fā)炎癥反應(yīng)；炎癥是一種與癌癥相關(guān)的過程。

　　這些結(jié)果鑒別出了一些新的潛在藥物靶點。Peinado說：“我們確定了癌癥轉(zhuǎn)移至特定器官的一種新機制，其與整合素及S100蛋白相關(guān)，可以利用它們來作為對抗癌癥轉(zhuǎn)移的新靶點。”

　　Peinado說：“我們的工作表明，在乳腺癌和胰腺癌患者血漿中某些整合素高水平表達，似乎預(yù)測了將會發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官。不過必須要在更大的群體研究中來驗證這些數(shù)據(jù)及開發(fā)出一些預(yù)測測試。”

　　這些研究結(jié)果為研究人員生成了一個近期任務(wù)列表，從擴大患者研究以提高整合素的預(yù)測能力，到鑒別決定轉(zhuǎn)移至大腦或骨骼的其他“郵政編碼”。

　　同樣重要的還有尋找新藥物：“在未來，我們設(shè)想要開發(fā)出一些分子來特異地阻斷腫瘤組織中的整合素組合，”Peinado說。