2015年NCCN先后發(fā)布兩版的膀胱癌診治指南，新版指南針對(duì)膀胱癌的診斷及治療進(jìn)行了部分內(nèi)容更新。相比較于腎癌、前列腺癌等泌尿腫瘤，膀胱癌的治療進(jìn)展，特別是晚期膀胱癌的治療突破較少，但仍然持續(xù)不斷有所發(fā)展。

　?。∟CCN膀胱癌指南2015.2版中文編譯請(qǐng)見(jiàn)“壹生”平臺(tái)發(fā)布的文章中附加的PDF文件，內(nèi)部資料，僅供學(xué)習(xí)交流?。?/p>

　　雖然中國(guó)人口眾多，是膀胱癌新發(fā)患者的第二大國(guó)，但WHO數(shù)據(jù)顯示我們國(guó)家已經(jīng)成果膀胱癌的死亡第一大國(guó)，因此對(duì)于膀胱癌的規(guī)范化治療，特別是進(jìn)展期的治療，尤其迫在眉睫。本文將對(duì)該指南內(nèi)科治療部分進(jìn)行解讀，以便于國(guó)內(nèi)的腫瘤內(nèi)科醫(yī)師以及泌尿腫瘤醫(yī)師更好地理解和遵循指南，提高對(duì)于膀胱癌的內(nèi)科治療認(rèn)識(shí)，使患者能夠獲益。

　　一、膀胱癌的新輔助化療

　　對(duì)于肌層侵犯的膀胱癌患者，化療是重要的治療組成部分。越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持對(duì)于分期為T2或T3的膀胱癌接受膀胱全切術(shù)前接受新輔助化療。兩項(xiàng)隨機(jī)臨床研究顯示新輔助化療具有生存獲益，尤其是臨床分期為T3的病變。其中一項(xiàng)納入307例肌層侵犯的膀胱癌隨機(jī)接受單獨(dú)膀胱根治性切除或術(shù)前3周期MVAC方案新輔助化療后接受手術(shù)治療，結(jié)果顯示新輔助化療提高中位生存（77vs46個(gè)月），并且顯著降低了病灶殘留率，同時(shí)新輔助化療并未增加治療相關(guān)的死亡率。另外涉及11項(xiàng)臨床研究共3005例膀胱癌患者的薈萃分析顯示順鉑類為基礎(chǔ)新輔助化療可以提高5年生存率以及無(wú)病生存率。因此NCCN指南2015版將T2分期及其以上的膀胱癌患者接受順鉑為主的新輔助化療作為1級(jí)證據(jù)推薦。而對(duì)于腎功能不全的患者，NCCN指南不建議將卡鉑作為順鉑的替代用藥用于新輔助化療中，這樣的患者不推薦進(jìn)行新輔助化療。

　　至于具體方案用藥，除了傳統(tǒng)MVAC方案外，劑量密集MVAC方案具有更佳的耐受性，一項(xiàng)多中心前瞻性Ⅱ期臨床研究顯示劑量密集型MVAC方案安全性更優(yōu)、至手術(shù)時(shí)間更短，而獲得病理CR率類似。另一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（BA0630894）研究了順鉑+甲氨蝶呤+長(zhǎng)春堿（CMV）方案新輔助化療的療效，共入組967例患者，術(shù)前接受CMV方案新輔化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%。雖然目前尚無(wú)GC方案新輔助化療大型臨床研究，但結(jié)合既往研究顯示GC方案與傳統(tǒng)MVAC方案等效，因此新輔助化療方案推薦劑量密集MVAC（DDMVAC）方案、GC方案或CMV方案治療3-4周期。

　　二、保留膀胱的化療策略

　　放療聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)同步化療（作為放療增敏劑）是目前肌層浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱治療最常見(jiàn)也是研究最多的治療方案。完整TURBT后，進(jìn)行40Gy的外照射（常為4個(gè)放療野）；并在第1和第4周給予兩周期順鉑方案同步化療，這些誘導(dǎo)治療結(jié)束后，重新進(jìn)行內(nèi)鏡下評(píng)估，如膀胱鏡未見(jiàn)腫瘤，且細(xì)胞學(xué)和活檢均為陰性，則加用25Gy的鞏固外照射放療聯(lián)合一周期順鉑化療。數(shù)項(xiàng)前瞻性臨床研究顯示該方法有效，如RTOG89-03研究以及RTOG97-06研究。

　　目前認(rèn)為，以下放療增敏方案均可用于最大程度TURBT術(shù)后保留膀胱的同步放化療：順鉑（2A類推薦），順鉑+5-FU（2A類推薦），5-FU+絲裂霉素（2A類推薦），順鉑+紫杉醇（2B類推薦），以及低劑量吉西他濱（2B類推薦）。若有合適臨床研究，推薦加入。

　　三、膀胱癌的術(shù)后輔助化療

　　對(duì)于膀胱癌的術(shù)后輔助化療，由于尚無(wú)隨機(jī)大樣本臨床研究顯示全身輔助化療可以帶來(lái)生存獲益，相應(yīng)的一些臨床研究結(jié)論存在沖突，現(xiàn)階段不能證實(shí)輔助化療能延緩復(fù)發(fā)或延長(zhǎng)生存，因此膀胱癌術(shù)后輔助化療的證據(jù)級(jí)別水平不如新輔助化療。

　　通常認(rèn)為對(duì)于病理分期為T2及其以下的病變，且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，不建議接受術(shù)后輔助化療。但目前的數(shù)據(jù)提示輔助化療可能可以延緩腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此復(fù)發(fā)及高危患者應(yīng)用輔助化療是可行的。已有研究證實(shí)這部分高?；颊咝g(shù)后輔助化療可降低30%的死亡率，特別是如果這類患者術(shù)前未接受新輔助化療，通常建議術(shù)后輔助化療，推薦證據(jù)為2B級(jí)。

　　總體來(lái)說(shuō)對(duì)于病理分期為T3及其以上，或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，由于其高危復(fù)發(fā)，至少三周期以順鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合方案化療（例如MVAC或更常見(jiàn)的GC方案）可用于輔助治療中。選擇的方案有CAP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑）、MVAC方案、MVEC方案（甲氨蝶呤+長(zhǎng)春堿+表柔比星+順鉑）、GC方案（吉西他濱+順鉑）。膀胱非尿路上皮癌（無(wú)論任何分期）中應(yīng)用輔助化療尚缺乏證據(jù)支持。

　　四、轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療

　　對(duì)于不能手術(shù)以及轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療，應(yīng)采取化療為主的綜合治療，既往常用方案為MVAC方案，但自從吉西他濱以及紫杉醇等化療藥物問(wèn)世后，新的化療方案對(duì)原有方案構(gòu)成了挑戰(zhàn)。一項(xiàng)GC方案與標(biāo)準(zhǔn)MVAC方案比較用于晚期膀胱癌的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示兩組客觀有效率分別為49%與46%，長(zhǎng)期隨訪顯示中位生存時(shí)間分別為14.0個(gè)月與15.2個(gè)月，中位PFS時(shí)間分別為7.7個(gè)月與8.3個(gè)月，均無(wú)顯著差異，證實(shí)GC方案與標(biāo)準(zhǔn)MVAC方案等效，而耐受性方面，GC方案明顯優(yōu)于MVAC方案。而另外一項(xiàng)用于比較劑量密集MVAC方案與標(biāo)準(zhǔn)MVAC方案的Ⅲ期臨床研究，中位隨訪7.3年，生存率分別為24.6%與13.2%，且劑量密集MVAC方案的耐受性更佳?；趦身?xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，NCCN指南將劑量密集MVAC方案與GC方案作為1類證據(jù)推薦用于不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的一線化療。對(duì)于腎功不全的患者，吉西他濱聯(lián)合卡鉑，以及甲氨蝶呤聯(lián)合卡鉑及長(zhǎng)春堿兩方案的客觀有效率可達(dá)到42%與30%，因此對(duì)于腎功能不全患者，NCCN指南認(rèn)為卡鉑可作為順鉑的替代用藥。

　　而紫杉醇也是一項(xiàng)針對(duì)膀胱癌有效的化療藥物，紫杉醇聯(lián)合順鉑、紫杉醇聯(lián)合吉西他濱也在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中得到療效驗(yàn)證。而紫杉醇聯(lián)合順鉑與吉西他濱的三藥聯(lián)合方案（PCG），一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究（ECORT30987）比較了對(duì)于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌是否優(yōu)于GC方案，結(jié)果顯示客觀有效率分別為55.5%與43.6%，中位總生存時(shí)間分別為15.8與12.7個(gè)月，中位PFS時(shí)間為8.3與7.6個(gè)月，均未獲得顯著性差異，不良反應(yīng)方面三藥治療組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯高于GC方案，因此NCCN指南專家委員會(huì)認(rèn)為患者從PCG方案治療中獲益有限，未予以推薦。但亞組分析原發(fā)病灶來(lái)源于膀胱的轉(zhuǎn)移性尿路上皮患者PCG治療組中位OS顯著優(yōu)于GC治療組（15.9vs11.9個(gè)月），因此PCG方案對(duì)于部分患者仍然有可能獲益。盡管未獲得NCCN指南推薦，但基于該試驗(yàn)，不含順鉑的上述方案，也就是紫杉醇聯(lián)合吉西他濱可作為腎功能不全或合并其他并發(fā)癥患者的一線治療推薦，推薦級(jí)別為2B級(jí)。

　　對(duì)于轉(zhuǎn)移性膀胱癌的二線治療，尚未標(biāo)準(zhǔn)治療推薦，NCCN指南強(qiáng)烈推薦患者參加相應(yīng)臨床研究。實(shí)際臨床工作中，如果沒(méi)有相應(yīng)臨床研究，可以根據(jù)一線方案用藥情況，選擇單藥多西他賽、紫杉醇或吉西他濱等單藥方案作為二線用藥，但二線化療療效有限，仍需要探索更為有效的治療方案。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-L1單抗、PD-1單抗，在尿路上皮癌二線治療前景較好，但沒(méi)有相應(yīng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，指南并沒(méi)有進(jìn)行相應(yīng)推薦。

　　轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者接受2-3周期化療后需要進(jìn)行評(píng)估，若復(fù)查病灶縮小或穩(wěn)定，則應(yīng)繼續(xù)原方案化療2周期。初始時(shí)原發(fā)灶無(wú)法切除、但化療后達(dá)到大PR（部分緩解），以及化療后僅殘留了孤立可切除病灶患者，可考慮手術(shù)或放療，這部分患者經(jīng)過(guò)上述處理方式可帶來(lái)生存獲益。病灶完整切除后，根據(jù)患者的耐受性，可考慮再進(jìn)行2周期化療。不考慮手術(shù)或放療患者而言，通常推薦化療最多不超過(guò)6周期，具體周期數(shù)取決于藥物療效。若治療2周期后無(wú)效或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，則推薦更換治療方案，應(yīng)充分考慮到患者一般情況、病灶的范圍和一線治療方案。

　　五、非尿路上皮來(lái)源膀胱癌的化療

　　膀胱癌的病理類型主要為尿路上皮癌，但仍有少量非尿路上皮癌病理類型，包括腺癌以及鱗癌。這些患者的治療應(yīng)根據(jù)病理進(jìn)行，多學(xué)科綜合治療，仍然以手術(shù)為主，放療是重要的治療組成部分，而化療用藥實(shí)踐偏少，通常采用對(duì)這些病理類型敏感的方案進(jìn)行，如鱗癌，可采用氟尿嘧啶以及紫杉醇等。總體來(lái)說(shuō)，對(duì)于非尿路上皮癌類型的膀胱癌，全身化療的推薦仍較為有效。

　　六、總結(jié)

　　每年NCCN關(guān)于各類腫瘤的治療指南推薦都廣為關(guān)注，對(duì)于膀胱癌來(lái)說(shuō)，進(jìn)展期膀胱癌的治療，尤其內(nèi)科治療進(jìn)展應(yīng)該來(lái)說(shuō)遠(yuǎn)不如其他常見(jiàn)腫瘤，期待有效的二線治療，如靶向治療、免疫治療，但基于目前的循證醫(yī)學(xué)，NCCN對(duì)于膀胱癌的內(nèi)科治療在國(guó)內(nèi)仍需要進(jìn)一步規(guī)范，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科的綜合治療，仍然是進(jìn)展期膀胱癌治療的基本共識(shí)。