曹雪濤院士新文章揭示I型干擾素反向調(diào)控機理

2015-10-08 來源：健客網(wǎng)社區(qū) 標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：病毒的識別由細胞中的模式識別受體，包括TLR，NLR以及核酸受體等等。等并入入侵時，這些模式識別受體會通過TRIF,MAVS,或者STING啟動TBK1的活化，TBK1會進一步激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3誘導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生。

　　宿主對外界病毒感染的抵御依賴于先天性免疫系統(tǒng)對入侵病毒分子的有效識別以及后續(xù)的抗病毒天然與獲得性免疫反應(yīng)。當宿主天然免疫細胞識別病毒分子后，會分泌大量的I型干擾素以及其它炎性因子用于病毒的清除。在I型干擾素達到一定水平的情形下，細胞會產(chǎn)生對病毒的抵抗能力，同時被病毒感染的細胞會引發(fā)細胞凋亡事件，從而避免感染的進一步擴散。然而，如果I型干擾素的分泌過度，則會引發(fā)組織的損傷甚至自體免疫疾病的發(fā)生。因此，I型干擾素的分泌必須受到嚴格的調(diào)控才能在兩者之間找到平衡，不過這內(nèi)在的分子機會并不十分清楚。

　　病毒的識別由細胞中的模式識別受體，包括TLR，NLR以及核酸受體等等。等并入入侵時，這些模式識別受體會通過TRIF,MAVS,或者STING啟動TBK1的活化，TBK1會進一步激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3誘導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生。這一信號通路受到多種分子的反向調(diào)節(jié)，比如NLRC5，NACHT，LRR，NLRP4等等。

　　Siglec1是第一個被鑒定出的Siglec1家族蛋白成員，之前的研究發(fā)現(xiàn)該蛋白參與了細胞對病毒物質(zhì)的內(nèi)吞作用。對于Siglec1蛋白在抗病毒天然免疫中的作用，中國工程院院士曹雪濤課題組進行了相關(guān)研究，并將其研究結(jié)果發(fā)表在最新一期的《CellResearch》雜志上。

　　首先，他們以小鼠腹腔巨噬細胞為研究對象，利用VSV假病毒進行感染，一段時間后進行Q-PCR檢測。結(jié)果顯示，病毒感染后巨噬細胞中siglec1的表達量明顯上升。當作者將細胞中STAT1通過siRNA或藥物阻斷的方式抑制之后，該蛋白的表達受到了明顯抑制。同理，作者利用IRNR-/-(異性干擾素受體缺失突變)小鼠進行實驗，發(fā)現(xiàn)該小鼠巨噬細胞在受到病毒感染或I型干擾素刺激之后siglec1的表達也受到了抑制。該結(jié)果說明siglec1的表達受到病毒感染I型干擾素的影響，而且依賴于I型干擾素的下游效應(yīng)信號。

　　為了研究siglec1在病毒感染過程中起到的作用，作者利用RNAi的方法，先對巨噬細胞進行病毒感染刺激，再加入siglec1的siRNA進行抑制。結(jié)果顯示，siglec1抑制后病毒的復(fù)制能力明顯下降，另外，作者將siglec1蛋白過表達于巨噬細胞系RAW264.7中，病毒感染結(jié)果顯示，siglec1的過表達能夠促進病毒的增殖；另一方面，siglec1過表達后巨噬細胞產(chǎn)生I型干擾素的能力受到了明顯的抑制。以上結(jié)果表明siglec1能夠促進病毒的復(fù)制并抑制I型干擾素的表達。

　　之前的研究告訴我們，I型干擾素的產(chǎn)生依賴于TBK1的磷酸化與激活，因此，作者希望了解是否siglec1蛋白參與了這一信號傳導(dǎo)過程。生化實驗結(jié)果顯示，siglec1能夠與TBK1相互作用并抑制TBK1的磷酸化，證明了作者的猜想。

　　由于siglec1本身缺乏與TBK1相互作用的分子基礎(chǔ)，作者猜想可能存在其他蛋白將siglec1與TBK1聯(lián)系在一起。通過質(zhì)譜的方式，作者鑒定出了與siglec1相互作用的結(jié)合蛋白DAP12以及SHP2。并通過免疫共沉淀的方式再次得到了驗證。細胞水平的實驗表明在巨噬細胞受到病毒感染時，siglec1與TBK1以及SHP1會發(fā)生明顯的結(jié)合。接下來，作者又鑒定出了TRIM27是該復(fù)合體下游的效應(yīng)蛋白。

　　最后，作者通過生化試驗證明TRIM27能夠引起TBK1的泛素化從而導(dǎo)致其降解，最終抑制了抗病毒免疫反應(yīng)并提高了病毒的復(fù)制與感染能力。

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