胃癌基因組個體差異很大，根據(jù)基因組進行分子分型已邁出一大步，但要實現(xiàn)真正意義上的個體化治療，還有很長的路。最近，有人提出從藥物的作用機制上考慮，臨床方案的設計實行正交治療（orthogonaltherapy）。所謂正交治療是指靶向完全不相干的兩條或幾條通路，這種設計對耐藥的產(chǎn)生可能有一定的限制作用。當然，更重要的是希望在治療前，找到對患者有效的某個藥物，或找到對患者均有效的某幾個藥物進行藥物聯(lián)合。現(xiàn)在，高通量的基因芯片和新一代的測序技術為探索胃癌分子分型提供了條件，有助于尋找有療效預測作用的生物標志，開展臨床胃癌個體化治療的研究。

　　耐藥機制

　　六大方面因素綜合導致耐藥產(chǎn)生

　　藥物的轉(zhuǎn)運和代謝

　　首先是藥物的外排作用。已知的膜轉(zhuǎn)運蛋白，例如多藥耐藥蛋白（MDR1）、多藥耐藥相關蛋白1（MRP1）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）等，與多數(shù)化療藥物如紫杉類、抗代謝類、和拓撲異構(gòu)酶抑制劑等藥物的外排清除有關。同時，ABC轉(zhuǎn)運體在藥物的轉(zhuǎn)運和耐藥中可能起很大的作用。

　　其次是藥物的激活和失活。這個過程可能因藥物的類型而異，如鉑類藥物的失活與含硫基的谷胱甘肽有關；細胞內(nèi)相應酶缺乏時，5-FU和甲氨蝶呤不能代謝成活性成分；口服的卡培他濱只有通過胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）代謝成5-FU才能起作用，但是，編碼此酶的基因如果發(fā)生甲基化，就會導致卡培他濱耐藥。

　　下游的耐藥機制

　　如果腫瘤細胞內(nèi)積聚足量的藥物，對藥靶發(fā)揮作用后，治療效果就取決于細胞對藥物的反應。但是，無論是對化療還是靶向藥物，腫瘤細胞都存在一種逃避損傷的機制，就是適應性反應（adaptiveresponse），促使腫瘤最終得以生存。另外，作為變化過程的一部分，調(diào)控細胞凋亡的通道會失活。自吞噬作用是細胞為維持生物合成和生存，通過溶酶體降解通道，降解細胞內(nèi)的細胞器和蛋白質(zhì)的過程。其一方面作為腫瘤的抑制通道，抑制腫瘤的發(fā)生，另一方面是在抗腫瘤藥物的作用下，作為耐藥機制，促進細胞生存的過程。

　　藥靶的改變

　　耐藥與藥靶基因的突變、表達水平的變化有關。如TS酶抑制劑5-FU，在抑制TS后，因為負反饋的調(diào)節(jié)，使TS酶表達升高。腫瘤是高度依賴于癌基因的激酶突變，對靶向藥物的耐藥常是因為其靶點-看門基因的繼發(fā)突變引起。

　　腫瘤干細胞

　　近年來的研究表明，腫瘤干細胞是造成腫瘤耐藥的重要因素，其機制主要是通過高表達ABC轉(zhuǎn)運蛋白，將藥物泵出細胞外；高表達抗凋亡的基因；異常的DNA復制和損傷修復能力；細胞多個信號通路異常激活，細胞的自我更新能力強；端粒酶活性增高；干細胞一般處于靜止期，使作用于增殖周期的藥物耐藥等。

　　現(xiàn)有的抗腫瘤藥物主要針對的是組織中的腫瘤細胞，而不是腫瘤干細胞，腫瘤干細胞分化成新的腫瘤細胞，導致腫瘤的復發(fā)，這些復發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞惡性度更高、生長更快，對放化療更耐藥。

　　腫瘤微環(huán)境

　　實體腫瘤的微環(huán)境是由胞外基質(zhì)（ECM）、癌癥相關的成纖維細胞、免疫和炎性細胞、以及血管組成。微環(huán)境為腫瘤細胞免受化療藥物的打擊提供了避難所，同時也為腫瘤逃避凋亡，產(chǎn)生繼發(fā)耐藥提供了條件。整合素是細胞表面的黏附分子，起到連接細胞和ECM的作用。整合素表達升高能增加腫瘤細胞的存活和耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，整合素介導的ECM黏附能改變細胞對化療藥物的反應。如β1整合素的表達水平是曲妥珠單抗治療HER2陽性胃癌的療效預測因素。由細胞因子和生長因子激活癌基因信號的自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌，對化療和靶向藥的耐藥也具有重要的作用。已知白介素-6和金屬蛋白酶-1的抑制劑能影響阿霉素的治療效果。而肝細胞生長因子（HGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1能通過對P3K-AKT和（或）MEK-ERK的再激活導致耐藥。

　　DNA的損傷修復

　　許多化療藥物能直接或間接誘導DNA的損傷，細胞對DNA損傷的反應是修復或死亡。錯配修復（MMR）系統(tǒng)是維持基因組完整性的關鍵。其中MLH1和MSH2突變會導致微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性（MSI），而MMR的缺失與多種化療藥物的耐藥有關。如MLH1的高甲基化導致順鉑的耐藥?；煂е碌腄NA損傷修復需要高效的核酸剪切修復?；蚪M的不穩(wěn)定性是腫瘤異質(zhì)性和對化療、分子靶向藥物耐藥的主要原因。染色體不穩(wěn)定性（CIN）包括組成數(shù)目和結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，是最常見的基因組不穩(wěn)定性。CIN基因與紫杉類藥物的原發(fā)和繼發(fā)耐藥相關。

　　分子分型

　　隨研究進展分型不斷變革

　　胃癌是異質(zhì)性非常大的腫瘤，根據(jù)其基因組分型也就相當復雜，加上受微環(huán)境的影響，使得胃癌的耐藥機制相當復雜。但是，無論是化療藥物還是靶向藥物，單基因指導下的胃癌治療還是取得了很大的進步。例如，在化療的基礎上，靶向HER2的曲妥珠單抗使HER2強陽性患者的生存期延長了4.2個月。如何根據(jù)基因型將胃癌進行分類，選出對某個藥物或治療方案有效的患者？