日前，沃倫·阿爾珀特獎基金會（WarrenAlpertPrizeFoundation）官網宣布，將2015年度沃倫·阿爾珀特獎授予中國中醫(yī)科學院研究員屠呦呦，以表彰其在抗瘧領域的突出貢獻。屠呦呦是抗瘧有效單體青蒿素的重要發(fā)現者之一，這一成果挽救了數百萬人的生命。

　　如今在非洲，青蒿素廣泛用于瘧疾治療，被譽為“東方神藥”，它甚至被用作中國領導人出訪非洲時的“國禮”。

　　一路走來，青蒿素如何從成千上萬種中藥中脫穎而出？背后又有著怎樣的曲折？

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　　青蒿素前傳

　　金雞納霜被發(fā)現后成為早期抗瘧特效藥，但長期使用讓瘧原蟲對昔日“王牌”藥（氯喹）產生抗藥性，瘧疾卷土重來

　　瘧疾是一種古老的疾病，早在公元前200多年，《黃帝內經》就詳述了瘧疾癥狀，古羅馬也有相關記載。在民間，瘧疾被稱為“寒熱癥”或“打擺子”，發(fā)作時寒熱交替，苦楚萬分，冷時如入冰窖，熱時似進烤爐。得了此病，實在是對人體“酷瘧”的折磨，故被稱為“瘧疾”。

　　在相當長一段時間，人們都在與這種“頑疾”作抗爭，但始終沒有真正將其制服。

　　17世紀，西班牙人在南美洲發(fā)現，當地印第安人用金雞納樹的樹皮磨成粉，竟然可以治療瘧疾。之后，這種“神藥”就被帶回歐洲，治療出現轉機。

　　1820年，法國化學家佩爾蒂埃（Pelletier）和卡文圖（Caventou），首次從金雞納樹皮中提純出一種抗瘧成分奎寧，俗稱“金雞納霜”。但是，金雞納樹皮中奎寧的含量僅5%左右，而且來源有限，遠不能滿足世界各國眾多瘧疾病人的需要。

　　于是，科學家開始探索人工合成奎寧。經過漫長的努力，至1944年，美國化學家伍德沃德和德林合成了真正的人工奎寧。

　　但是，作為治療瘧疾的特效藥，奎寧在造?；颊叩耐瑫r，也存在明顯局限性。廣東省珠江學者特聘教授、廣州中醫(yī)藥大學科技園的宋健平解釋，早期使用的奎寧會使患者產生頭昏、耳鳴、精神不振、血壓下降等不良反應，甚至導致孕婦流產。為此，科學家們對奎寧分子結構進行了“改造”，合成了更有效、低毒的新產品氯喹。

　　“氯喹剛開始的抗瘧效果很好，一直用了近30年。”宋健平說，不幸的是，依據“適者生存”的自然法則，瘧原蟲在與氯喹類藥物的長期“較量”中逐漸產生極大的抗藥性，使藥物失去“特效”。

　　上世紀60年代起，惡性瘧疾“卷土重來”。1965年，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)，美、越兩軍苦戰(zhàn)在亞洲熱帶雨林，瘧疾像是第三方，瘋狂襲擊交戰(zhàn)的雙方。有記載，雙方因瘧疾而病逝的人數甚至遠遠高過戰(zhàn)斗中的死亡人數。美國雖曾以陸軍研究院為中心，投入巨資研制新藥，但并無結果。越南方面開始求助中國。

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　　發(fā)現青蒿素

　　屠呦呦率先發(fā)現青蒿提取物對抗鼠瘧有效，實現關鍵性突破；李國橋團隊首次系統(tǒng)證實了青蒿素對抗惡性瘧疾有效

　　為了研究出抗瘧特效藥，1967年，中國政府啟動了“523任務”，意在集中全國科技力量聯合研發(fā)抗瘧新藥。

　　“‘一根銀針一把草’，這是對中醫(yī)治病方法的形象概括。‘銀針’指的是針灸，而‘草’就是草藥。”宋健平說，中國“523任務”中醫(yī)藥協(xié)作組也分別在針灸和中藥兩個方向上進行探索，而承擔針灸治療瘧疾研究的，正是廣州中醫(yī)學院（廣州中醫(yī)藥大學前身）教師李國橋帶領的科研小組。

　　1968年底，李國橋來到云南梁河縣一個瘧疾多發(fā)小山寨。寨子只有20戶人家，戶戶都有瘧疾病人，整個寨子一個月里就死去8個病人。在李國橋為寨子里的病人開展治療的過程中，疫情仍未得到控制。

　　針灸能否治療瘧疾呢？百思不得其解的李國橋決定“以身試法”。他注入病人體內的血液，主動感染惡性瘧疾，并用自己的身體進行針灸實驗。雖然最終遺憾地證明針灸無效，但病中的李國橋堅持記錄感染數據，尋找瘧原蟲發(fā)育規(guī)律，留下了寶貴的實驗記錄，為此后治瘧藥物臨床試驗的開展奠定了基礎。

　　1969年，屠呦呦和中醫(yī)研究院中藥研究所幾位同事一同加入“523任務”的“中醫(yī)中藥專業(yè)組”，屠呦呦被任命為組長。

　　“在中藥里找抗瘧藥物無異于大海撈針，因為有名目的中藥多達上萬種，但屠呦呦所在的中藥組找到了正確的思路。”宋健平介紹，中藥組首先從歷代醫(yī)學典籍中挑選出現頻率較高的抗瘧疾藥方，同時探訪民間驗方，最終篩選出了一些藥物，其中就包括青蒿。

　　但當屠呦呦利用現代醫(yī)學方法檢驗青蒿提取物的抗瘧能力時，結果卻不理想——青蒿提取物曾出現過對瘧原蟲68%的抑制率，但效果極不穩(wěn)定，有一次實驗，抑制率只有12%。

　　對青蒿素的研究再遇瓶頸。后來據屠呦呦回憶，1971年下半年的一天，東晉葛洪《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話觸發(fā)了她的靈感：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”

　　“絞汁”和中藥常用的煎熬法不同，這是否為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞？

　　屠呦呦開始改用沸點較低的乙醚提取青蒿，并終于在1971年10月4日從中藥青蒿中獲得具有100%瘧原蟲抑制率的提取物，取得中藥青蒿抗瘧研究的突破。后來又經去粗取精，于1972年11月8日得到抗瘧單體——青蒿素。

　　隨后，山東中醫(yī)藥研究所、云南省藥物研究所等單位借鑒屠呦呦的研究成果和實驗方法，也從黃花蒿中提取出了抗瘧有效晶體。

　　宋健平解釋，在植物學范疇里，青蒿和黃花蒿是同屬菊科的兩種植物，此后定名的青蒿素其實存在于黃花蒿中。“在中醫(yī)藥領域，青蒿和黃花蒿都被統(tǒng)稱為青蒿，尤其是在古籍中，‘青蒿’是對鐵蒿、青蒿、黃花蒿等植物的統(tǒng)稱。”

　　“起初并不知道僅黃花蒿才含青蒿素，對青蒿素治療瘧疾的臨床驗證也處于早期探索階段。”宋健平說，抗瘧有效晶體被提取出來時，負責“523任務”臨床試驗的李國橋正在云南疫區(qū)開展調查研究，“他當即展開青蒿素臨床驗證試驗，一共做了18例，最終首次系統(tǒng)證實了青蒿素對抗惡性瘧疾有效”。

　　2011年9月23日，屠呦呦因發(fā)現青蒿素被授予國際級大獎——美國“拉斯卡獎”。獲獎后的屠呦呦多次表示：“這是中醫(yī)中藥走向世界的一項榮譽，它屬于科研團隊中的每一個人，屬于中國科學家群體。”

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　　青蒿素潛力

　　青蒿素復方已研發(fā)到第四代，未來青蒿素有可能在抗癌領域占據一席之地

　　藥物的研發(fā)從來不是一勞永逸的事情，青蒿素及其衍生物的研究也經歷著不斷改進與創(chuàng)新的過程。

　　宋健平說，從青蒿素抗瘧單體提取出來至今，青蒿素復方的研發(fā)已經到了第四代。“自上世紀90年代開始，李國橋教授就發(fā)現，青蒿素及其衍生物雙氫青蒿素和青蒿琥酯等雖然對瘧原蟲殺滅作用強，卻存在半衰期短、依從性差等缺點，具體而言就是藥效時間短、服藥療程長、讓病人難以堅持。此外，這些藥物價格偏高，許多病人買不起。”

　　李國橋認為這些缺點導致中國青蒿素更加難以在國際推廣，便開始著手研發(fā)青蒿素新復方。

　　宋健平介紹，第一代復方包括雙氫青蒿素、磷酸哌喹、伯氨喹和甲氧嘧啶共四種組分；第二代去掉了伯氨喹，“因為它毒性較大，可能導致急性溶血性貧血”；第三代就去掉了甲氧嘧啶，“考慮到它副作用相對比較大”，就只剩下雙氫青蒿素和磷酸哌喹，這是比較經典的配方，并且獲得了世界衛(wèi)生組織的認可。

　　“每一代產品都在優(yōu)化，效果上也更理想。”宋健平表示，如今的第四代青蒿素復方——青蒿素哌喹片將雙氫換回青蒿素，磷酸哌喹換成堿基，“這樣就減少了原料用藥，但仍保留了原來的活性成分，24小時服藥2次即可。該藥已取得包括美國在內38個國家的國際專利保護，29個國家的商標注冊”。

　　青蒿素的研究仍未止步。

　　近年來有不少國內外實驗證實，青蒿素類藥物對白血病、結腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和腎癌細胞等均具有明顯的抑制和殺傷作用，具有顯著的抗瘤活性；并且與其他抗腫瘤藥物相比，青蒿素毒副作用較小。

　　宋健平說，青蒿素類藥物很可能成為具有臨床應用價值的抗癌新藥，他和研究團隊也在對青蒿素的作用機制和抗腫瘤活性作用進行深入研究。

　　在其他領域，青蒿素類藥物也展現出臨床價值。日前，據《中國科技報》報道，上海藥物研究所針對青蒿素類化合物開展了以免疫調節(jié)活性為導向的藥物化學與藥理學相結合的系統(tǒng)研究，合成了多系列的新型青蒿素衍生物，并最終確定了馬來酸蒿乙醚胺作為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的1.1類候選新藥。該藥已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準，即將啟動臨床研究。

　　■鏈接

　　青蒿素外交

　　世界衛(wèi)生組織公布的數據顯示，2013年，瘧疾估計導致全球58.4萬人死亡，其中90%發(fā)生在非洲區(qū)域。

　　自上世紀60年代起，中國就開始派遣醫(yī)療隊前往非洲進行無償的醫(yī)療支援和疾病防治。截至2009年底，中國在非洲援建了54所醫(yī)院，設立30個瘧疾防治中心，向35個非洲國家提供價值約2億元人民幣的抗瘧藥品。

　　為了配合中國援非抗瘧項目，加快中國青蒿素在國際上的推廣，2006年12月，李國橋和宋健平率隊前往非洲科摩羅，實施復方青蒿素快速清除瘧疾項目。

　　世界衛(wèi)生組織公布的防抗瘧疾方法分四步：噴殺蟲劑；使用殺蟲劑浸過的蚊帳；瘧疾陽性患者使用青蒿素復方；孕婦使用藥物間歇性治療。“但是這種方案在非洲并不可行，例如，在較原始的森林里，很難對蚊子大面積噴殺；很多地方也不具備掛蚊帳的條件。所以我們設計了一個‘全民服藥’的方案。”宋健平說。

　　前后超過220萬人次參加青蒿素復方的全民服藥，3萬多流動人口參加預防服藥。宋健平給出一組數據：科摩羅2014年實現了瘧疾零死亡，瘧疾發(fā)病人數減少為2154例，與2006年相比，下降了98%，瘧疾感染率從142/1000人口（2006年），下降為2.8/1000人口。

　　這是世界上首次通過群體藥物干預，使用中國創(chuàng)新藥物幫助一個非洲國家快速控制瘧疾流行的成功案例。

　　2013年8月21日，科摩羅聯盟副總統(tǒng)兼衛(wèi)生部長福阿德·穆哈吉來到廣州，為幫助科摩羅清除瘧疾作出重要貢獻的李國橋和宋健平頒發(fā)總統(tǒng)獎章，這是該獎章首次頒給外國教授。