2006年，對(duì)于美國康涅狄格州紐黑文耶魯大學(xué)病理學(xué)家DavidRimm來說，一切都進(jìn)展得很順利。他研究了一項(xiàng)有效治療黑色素瘤皮膚癌的指導(dǎo)方法，有望挽救生命。這項(xiàng)技術(shù)的基礎(chǔ)是抗體——可以結(jié)合成為特殊生物學(xué)分子的Y形大蛋白，而且可以在樣本中標(biāo)志它們的存在。Rimm已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種抗體結(jié)合方法，當(dāng)用其為腫瘤活組織“染色”時(shí)，可以形成一種表示患者是否需要服用一些烈性藥物以阻止術(shù)后復(fù)發(fā)的模式。他為此已經(jīng)籌備了200萬美元，準(zhǔn)備推動(dòng)該技術(shù)的臨床應(yīng)用。

　　但是在2009年，事情卻變得四分五裂。當(dāng)Rimm預(yù)定了一系列新鮮抗體之后，他的研究團(tuán)隊(duì)卻不能再復(fù)制出原始研究成果。而這些抗體來自于同一家公司的同一批貨，因此性質(zhì)也被認(rèn)為應(yīng)該是相同的——然而這些抗體卻難以產(chǎn)生同樣的染色模式，甚至對(duì)同樣的腫瘤也是如此。Rimm被迫放棄自己關(guān)于黑色素瘤抗體療法的研究。“我們學(xué)到了教訓(xùn)：不應(yīng)該依靠它們。”他說，“那是一次讓人痛苦的實(shí)驗(yàn)室會(huì)議。”

　　抗體是生物科學(xué)中應(yīng)用最普遍的工具，它們?cè)诤芏鄬?shí)驗(yàn)中被用于分辨和區(qū)別其他分子。但現(xiàn)在很清楚，它們也是最易出問題的地方。很多人認(rèn)為，抗體是被稱作研究“再現(xiàn)性危機(jī)”的主要驅(qū)動(dòng)因素。一些拙劣的抗體可能會(huì)比其他任何實(shí)驗(yàn)室手段更容易產(chǎn)生問題，對(duì)此深有體會(huì)的賓夕法尼亞州TetraLogic制藥公司首席技術(shù)官GlennBegley說，他是一項(xiàng)備受爭(zhēng)議研究的作者，該研究表明：在53項(xiàng)地標(biāo)性研究論文中，有47項(xiàng)無法復(fù)制。

　　一些深受抗體危害的科學(xué)家準(zhǔn)備談?wù)撨@個(gè)問題，但是目前來看，稱其為一項(xiàng)運(yùn)動(dòng)或許仍然為時(shí)尚早。

　　買家須審慎驗(yàn)證

　　加拿大多倫多西奈山醫(yī)院蛋白質(zhì)組科學(xué)家IoannisPrassas有著慘痛的經(jīng)歷。他和同事一直在跟蹤研究一種叫作CUZD1的帶白質(zhì)，他們認(rèn)為該蛋白可以用于檢測(cè)一些人是否存在胰腺癌。他們買了一個(gè)蛋白質(zhì)檢測(cè)儀器設(shè)備，花費(fèi)了兩年時(shí)間、50萬美元并積累了上萬名患者樣本，最后卻發(fā)現(xiàn)該設(shè)備中的抗體在識(shí)別另一種不同的癌癥蛋白CA125，根本沒有與CUZD1結(jié)合。

　　在回顧中，Prassas說，匆忙進(jìn)行一項(xiàng)可能有前景的假說意味著他和研究團(tuán)隊(duì)沒能進(jìn)行所有正確的檢測(cè)。“如果有人說，‘這是一篇你可以使用的文章’，你是如此渴望測(cè)試它，以至于最后忘了并不包括在文章中的情況。”

　　大多數(shù)購買抗體的科學(xué)家都會(huì)相信瓶裝上的標(biāo)簽，Rimm說：“作為一名病理學(xué)家，我已經(jīng)得到了教訓(xùn)，你必須驗(yàn)證抗體。”

　　抗體是由大多數(shù)基準(zhǔn)動(dòng)物產(chǎn)生的用以靶向入侵者如細(xì)菌的免疫系統(tǒng)。自上世紀(jì)70年代開始，科學(xué)家就開始開發(fā)各種抗體用于研究。如果一名研究人員給一只兔子注射了一種相應(yīng)蛋白，一種被稱為B細(xì)胞的白細(xì)胞就會(huì)開始針對(duì)該蛋白產(chǎn)生抗體，而且可以從其血液中采集到這種抗體。而作為一種始終如一的產(chǎn)物，B細(xì)胞可以被檢索到，并與一種“永生化細(xì)胞”相融合，然后經(jīng)過培育提供理論上可以達(dá)到無窮盡的供應(yīng)量。

　　30年前，需要抗體用于實(shí)驗(yàn)的科學(xué)家必須親自動(dòng)手制作抗體。但是上世紀(jì)90年代末，大量公司開始接管這一工作程序。

　　今天，有超過300家公司銷售200多萬種抗體用于研究。據(jù)一家全球性咨詢機(jī)構(gòu)弗若斯特沙利文公司相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2011年，其市場(chǎng)價(jià)值已達(dá)到16億美元。

　　抗體并非“神奇試劑”

　　在生物學(xué)領(lǐng)域，表觀遺傳學(xué)研究嚴(yán)重依賴抗體來檢測(cè)調(diào)控基因表達(dá)的蛋白如何被修飾。2011年，一項(xiàng)對(duì)246個(gè)用于表觀遺傳學(xué)研究的抗體測(cè)試發(fā)現(xiàn)，其中有四分之一的抗體在特異性檢測(cè)中失敗，意味著它們經(jīng)常會(huì)與超過一個(gè)以上的靶標(biāo)相結(jié)合。而且其中有4個(gè)抗體特異性很明確，但是卻完全搞錯(cuò)了靶標(biāo)。

　　說來有趣，科學(xué)家一直知道，生物學(xué)領(lǐng)域的一些抗體是存在問題的，但是整體而言，這些問題很難對(duì)整個(gè)生物學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生大問題?？赡芤?guī)模最大的評(píng)估來源于人類蛋白質(zhì)圖譜，這項(xiàng)由瑞士一家財(cái)團(tuán)支持的研究旨在針對(duì)人類基因中的每一種蛋白制作出抗體。

　　目前，該研究已經(jīng)檢測(cè)了大約兩萬種商業(yè)抗體，并發(fā)現(xiàn)其中不超過50%的抗體能被有效應(yīng)用于分辨保存切片組織中的蛋白分布。這可能會(huì)讓一些科學(xué)家認(rèn)為，超過一半的可獲取商業(yè)抗體都不可靠。

　　但可靠性需要依賴實(shí)驗(yàn)。“我們對(duì)于商業(yè)抗體的經(jīng)驗(yàn)是，它們?cè)谝恍?yīng)用中經(jīng)常還可以，但是可能在另一些應(yīng)用中會(huì)出現(xiàn)可怕的結(jié)果。”瑞典斯德哥爾摩皇家理工學(xué)院生物學(xué)家、參與人類蛋白質(zhì)圖譜研究項(xiàng)目的MathiasUhlén說。

　　意識(shí)到抗體問題的研究人員說，科學(xué)家需要更加警惕。“抗體不是生物研究領(lǐng)域的‘神奇試劑’。你不能僅僅把它們丟在樣本中，然后期待得到的結(jié)果會(huì)100%可靠，而不對(duì)其作出哪怕一點(diǎn)的關(guān)鍵思考。”加州大學(xué)戴維斯分校神經(jīng)學(xué)單克隆抗體研究領(lǐng)域首席科學(xué)家JamesTrimmer說，他所在的研究部門主要制作神經(jīng)科學(xué)方面的抗體。和很多供應(yīng)商一樣，他所在的機(jī)構(gòu)也會(huì)詳盡地說明一種抗體應(yīng)該被使用的實(shí)驗(yàn)種類，但是科學(xué)家經(jīng)常不遵循他們的指導(dǎo)說明。

　　實(shí)際上，研究人員會(huì)拒絕購買沒有廣泛試驗(yàn)數(shù)據(jù)的抗體，或者他們自己會(huì)進(jìn)行有效驗(yàn)證。不得已之下，很多研究人員不得不依靠口口相傳的方式或是發(fā)表文獻(xiàn)的方式征求建議。但是這也會(huì)產(chǎn)生自續(xù)性問題，導(dǎo)致一些效果更好的抗體后來卻使用得很少，或是不怎么使用，挪威奧斯陸大學(xué)蛋白質(zhì)組研究人員FridtjofLund-Johansen認(rèn)為。“市場(chǎng)上其實(shí)有非常好的抗體。”他說，“但是我們不知道它們?cè)谀睦铩?rdquo;

　　Lund-Johansen現(xiàn)在正試圖通過發(fā)展高通量分析改變這一問題，這種技術(shù)可以即刻對(duì)上萬個(gè)抗體進(jìn)行對(duì)比。

　　時(shí)間是考驗(yàn)

　　在過去10年中，各種試圖讓抗體信息更容易被獲取的平臺(tái)項(xiàng)目迅速崛起。比如由人類蛋白質(zhì)圖譜研究項(xiàng)目維持的在線試劑門戶網(wǎng)Antibodypedia，到目前為止已經(jīng)編錄了180多萬種抗體，并評(píng)價(jià)了各種實(shí)驗(yàn)技術(shù)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。但是在275項(xiàng)研究中，少于一半的產(chǎn)品測(cè)試均被打了折扣，僅僅賺到了一個(gè)所謂的“獨(dú)立驗(yàn)證”勛章。

　　此外，其他商業(yè)和非營利性機(jī)構(gòu)也在幫助科學(xué)家檢測(cè)抗體。但是這些努力中沒有一項(xiàng)在科學(xué)界站穩(wěn)腳跟。很多科學(xué)家根本沒有意識(shí)到這些資源的存在。

　　抗體市場(chǎng)變得如此擁擠、龐大，質(zhì)量問題已經(jīng)日益成為一些供應(yīng)商的商業(yè)計(jì)劃的一部分。“現(xiàn)在，市場(chǎng)上有如此多的競(jìng)爭(zhēng)，必須要讓自己與眾不同。”英國一家生物技術(shù)咨詢機(jī)構(gòu)領(lǐng)袖TimBernard說。一些供應(yīng)商，如劍橋的Abcam公司正在鼓勵(lì)用戶匯報(bào)他們自己的數(shù)據(jù)，并在該公司網(wǎng)站上進(jìn)行排名。Abcam公司的商業(yè)行為統(tǒng)計(jì)表明，它的顧客在購買前平均會(huì)核對(duì)9次數(shù)據(jù)頁面，這說明顧客需要獲得更多信息。

　　一些科學(xué)家呼吁進(jìn)行更徹底的改變。在《自然》雜志近期的一項(xiàng)評(píng)論中，新墨西哥州勞斯阿拉莫斯國家實(shí)驗(yàn)室的AndrewBradbury和100多位簽名人提出對(duì)抗體的制造和銷售方式進(jìn)行大規(guī)模轉(zhuǎn)變。他們建議僅使用已經(jīng)被定義到DNA序列水平的抗體，然后在設(shè)計(jì)的“重組細(xì)胞”中制造它們。

　　這種提議將會(huì)規(guī)避大量由動(dòng)物生產(chǎn)所導(dǎo)致的變異性。但是該提議需要被許多公司視作商業(yè)機(jī)密的單個(gè)抗體信息，而且這種現(xiàn)有抗體市場(chǎng)以及數(shù)百萬種產(chǎn)品將需要被廢除與重建。

　　當(dāng)前，辨別可獲取抗體的壓力日益增加。Trimmer則對(duì)抗體市場(chǎng)的態(tài)度不大樂觀，他認(rèn)為未來的抗體質(zhì)量可能會(huì)龜速爬行，而不是跳躍式前進(jìn)，他希望看到一個(gè)更加樂觀的反饋回路：當(dāng)科學(xué)家開始意識(shí)到偽劣產(chǎn)品后，他們更可能會(huì)挑戰(zhàn)現(xiàn)實(shí)，揭露更多偽劣產(chǎn)品。他表示，好在當(dāng)前人們對(duì)抗體普遍存在的漫不經(jīng)心的態(tài)度已經(jīng)開始褪去。“現(xiàn)在已經(jīng)峰回路轉(zhuǎn)了一點(diǎn)兒。”他說，“我們還需要繼續(xù)討論這個(gè)話題。”