蛋白質(zhì)是包括人類在內(nèi)各種生物體的重要組成成分。對(duì)于生物體而言，蛋白質(zhì)的生老病死至關(guān)重要，然而，科學(xué)家關(guān)于蛋白質(zhì)如何"誕生"的研究成果很多，但關(guān)于蛋白質(zhì)如何"死亡"的研究卻相對(duì)較少。直到20世紀(jì)70-80年代，泛素調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)降解機(jī)理被揭示，指明了蛋白質(zhì)降解研究的方向，這一研究在2004年被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，充分體現(xiàn)了泛素化修飾的研究?jī)r(jià)值。

　　本次生物谷有幸邀請(qǐng)了國(guó)內(nèi)泛素化研究領(lǐng)域的專家張令強(qiáng)教授接受我們的專訪，張教授的主要方向?yàn)榉核鼗?、類泛素化與腫瘤、骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生機(jī)理與治療研究，并將出席6月4日的"2015蛋白質(zhì)修飾與降解論壇"。以下為本次采訪的文稿。

　　生物谷：張令強(qiáng)教授您好，作為泛素化領(lǐng)域的專家，您是否可以為我們簡(jiǎn)單介紹泛素化在細(xì)胞生命進(jìn)程中扮演什么樣的角色？以及如果泛素化進(jìn)程異常會(huì)導(dǎo)致哪些疾?。?/p>

　　回答：泛素化修飾自20世紀(jì)70-80年代發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已經(jīng)被證實(shí)是介導(dǎo)真核細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的最主要的途徑，它在調(diào)控蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、活性及亞細(xì)胞定位等方面具有非常重要的作用，從低等到高等生物，這一修飾體系均廣泛存在、很多酶類保守存在，在進(jìn)化中具有重要的生物學(xué)功能，現(xiàn)在已經(jīng)了解到細(xì)胞內(nèi)的諸多生命活動(dòng)過(guò)程都離不開(kāi)泛素化修飾的精細(xì)調(diào)控，比如細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等等，在機(jī)體各組織器官的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中，泛素化修飾都發(fā)揮著不可替代的功能。2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了泛素化降解的三位發(fā)現(xiàn)者，就是學(xué)術(shù)界對(duì)這一修飾類型重要性的最好的認(rèn)可。泛素化修飾降解的異常與包括腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫病、骨質(zhì)疏松癥等人類疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

　　生物谷：能否簡(jiǎn)單介紹一下泛素化靶點(diǎn)篩選的研究意義以及最新的發(fā)展近況？

　　回答：泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是重要的藥物篩選靶點(diǎn)，包括泛素化、類泛素化修飾相關(guān)的酶（E1、E2、E3）以及降解相關(guān)的蛋白酶體均可以作為藥物靶向的分子或靶標(biāo)，這方面最早成功的例子是2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的硼替佐米（一種蛋白酶體抑制劑）用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，近年來(lái)，一些制藥公司還在研發(fā)針對(duì)E1、E3及蛋白酶體的抑制劑，主要是針對(duì)惡性腫瘤的治療，其中靶向蛋白酶體的二代抑制劑前景廣闊，一種類泛素化Neddylation修飾的E1的抑制劑MLN4924也已進(jìn)入二期臨床，同時(shí)，由于E3（泛素連接酶）決定底物識(shí)別的特異性，也很有前景。此外，值得關(guān)注的是，E3數(shù)量500-1000個(gè)左右，DUB（去泛素化酶）數(shù)量100個(gè)左右，這一數(shù)量與磷酸化修飾相關(guān)的激酶（580個(gè)左右）、磷酸酶（140個(gè)左右）是持平甚至還超出磷酸化的，目前還有非常多的E3、DUB的功能不清楚、疾病相關(guān)性不明確，因此作為藥物篩選的研究空間還是非常大的。

　　生物谷：您將要在本次《蛋白質(zhì)修飾與降解論壇》中分享的研究主要是圍繞Smurf1酶所展開(kāi)的，那么您為什么會(huì)對(duì)泛素化過(guò)程中的Smurf1感興趣？

　　回答：這是我實(shí)驗(yàn)室的一部分研究?jī)?nèi)容，Smurf1是一種HECT類型的泛素連接酶，最早被發(fā)現(xiàn)是因?yàn)樗梢哉{(diào)控骨形成相關(guān)蛋白Smad1、Smad5的泛素化降解，實(shí)驗(yàn)證明Smurf1是一種重要的骨形成負(fù)調(diào)控因子，它的高表達(dá)會(huì)引起骨量下降，相反，如果抑制它的活性或表達(dá)水平，則可以促進(jìn)骨形成、提升骨量，顯然，這對(duì)于治療骨質(zhì)疏松癥是很有價(jià)值的，如何調(diào)控Smurf1的活性？就是我們關(guān)注的科學(xué)問(wèn)題，我們通過(guò)多年研究，鑒定到了Smurf1酶活性的激活因子與滅活因子，并利用遺傳學(xué)模型證實(shí)這些因子對(duì)骨發(fā)育調(diào)控的重要性，這些研究結(jié)果有利于研發(fā)治療骨質(zhì)疏松癥的新技術(shù)新方法。最近我們實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)研究還發(fā)現(xiàn)Smurf1不僅調(diào)控骨，也參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，在結(jié)直腸癌的大樣本研究中，我們看到Smurf1具有促癌功能，這對(duì)于我們深入、全面的了解它、并且靶向它，提供了重要的科學(xué)依據(jù)。非常有趣的是，我們?cè)诠ぷ髦邪l(fā)現(xiàn)Smurf1不僅是一個(gè)經(jīng)典的泛素連接酶，而且還是一種全新類型的Neddylation連接酶，它與類泛素蛋白Nedd8可以形成硫酯鍵中間體，而以往所發(fā)現(xiàn)的Neddylation連接酶都不是硫酯鍵中間體類型、僅僅是支架蛋白型，這對(duì)于Neddylation連接酶的分類具有全新的意義。我們目前還在這一方向上繼續(xù)探索。

　　生物谷：目前在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域中是否有基于泛素化過(guò)程或是Smurf1的腫瘤藥物在研？

　　回答：腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域基于泛素化過(guò)程的工作還是不少的，前面也介紹到，從E1、E3到蛋白酶體、DUB，都有潛在的藥物靶標(biāo)，多家制藥公司都在開(kāi)展這樣的研發(fā)項(xiàng)目，應(yīng)該說(shuō)還是很值得期待的，我們希望更多的國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)的同道們關(guān)注泛素化系統(tǒng)、關(guān)注相關(guān)藥物的研發(fā)，我們?cè)敢馀c大家多溝通、多交流，共同推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。關(guān)于Smurf1，據(jù)我目前了解，還沒(méi)有腫瘤相關(guān)藥物的研發(fā)項(xiàng)目。

　　生物谷：您在研究中遇到的主要挑戰(zhàn)是什么？

　　回答：從基礎(chǔ)研究角度看，目前大量的E3、DUB還不清楚底物是什么、生理功能是什么，當(dāng)然也不是很清楚它們與哪些疾病有關(guān)系，由于整個(gè)泛素化、類泛素化系統(tǒng)的相關(guān)基因所占全基因組的比例接近5%，我呼吁更多的同行同道加入這個(gè)領(lǐng)域，也呼吁國(guó)家科技部、基金委等部門(mén)也繼續(xù)資助這些方向的研究，只有加強(qiáng)基礎(chǔ)研究、不斷提升原始創(chuàng)新的成果，才有可能為藥物研發(fā)、疾病治療提供更多的源頭靶標(biāo)，當(dāng)然，也呼吁這一領(lǐng)域的同道每年都能夠利用不同的渠道如學(xué)術(shù)會(huì)議等，加強(qiáng)交流，促進(jìn)合作，共謀大業(yè)，為推進(jìn)我們國(guó)家的科技創(chuàng)新水平、藥物研發(fā)水平、醫(yī)療救治水平做出貢獻(xiàn)。(生物谷Bioon.com)

　　張令強(qiáng)教授

　　軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所研究員、博導(dǎo)，蛋白質(zhì)組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI，先后獲得國(guó)家杰青、中國(guó)青年科技獎(jiǎng)、中國(guó)科協(xié)求是杰出青年獎(jiǎng)、貝時(shí)璋青年生物物理學(xué)家獎(jiǎng)等，是總后科技銀星、全軍學(xué)科拔尖人才培養(yǎng)對(duì)象、科技北京百名領(lǐng)軍人才培養(yǎng)對(duì)象。兼任中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)理事，中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)理事，北京細(xì)胞生物學(xué)會(huì)常務(wù)理事等。主要方向?yàn)榉核鼗?、類泛素化與腫瘤、骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生機(jī)理與治療研究。作為負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家杰青基金、國(guó)家自然基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家973課題、北京市自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目等。近年來(lái)作為通訊和共同通訊作者在NatureMedicine、NatureCellBiology、NatureCommunications、CellReports、EMBOJournal、CellResearch等刊物發(fā)表系列論文。獲得北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)（2013年、署名一）、中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（2014年、署名一）、國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)（2013年、署名七）等。獲得中國(guó)發(fā)明專利授權(quán)8項(xiàng)（其中5項(xiàng)署名第一）。