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中國兒科醫(yī)生首發(fā)Nature:改寫白血病治療

2015-05-14 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:作為我國兒童最常見的惡性腫瘤,急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL)堪稱兒童期癌癥中的“頭號殺手”。近日,由中國科學(xué)家主導(dǎo)的多國研究團隊在國際上首次發(fā)現(xiàn),PRPS1基因突變是ALL治療出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)的重要原因之一,該研究成果于5月11日在線發(fā)表于Nature,并在6月刊的NatureMedicine上正式刊發(fā)。

  作為我國兒童最常見的惡性腫瘤,急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL)堪稱兒童期癌癥中的“頭號殺手”。近日,由中國科學(xué)家主導(dǎo)的多國研究團隊在國際上首次發(fā)現(xiàn),PRPS1基因突變是ALL治療出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)的重要原因之一,該研究成果于5月11日在線發(fā)表于Nature,并在6月刊的NatureMedicine上正式刊發(fā)。

  這也是建國以來,國內(nèi)兒科界首次以第一作者和通訊作者身份在Nature系列上發(fā)表學(xué)術(shù)論著。

  在我國,每年約有2萬例的急性白血病新發(fā)患者?,F(xiàn)階段,ALL治愈率可達(dá)到70%-80%左右,但由于在所有兒童期惡性腫瘤中的發(fā)病占比較高,20-30%的治療失敗率足以使ALL成為癌癥患兒的主要死因來源。

  論文通訊作者,上海兒童醫(yī)學(xué)中心周斌兵教授介紹說,ALL治療的難題在于相關(guān)化療藥物的耐藥問題,以及其引起的20%ALL復(fù)發(fā)率。

  研究納入160例中國ALL復(fù)發(fā)患兒(138B-ALLs),221例德國復(fù)發(fā)患兒以及相等數(shù)量的非復(fù)發(fā)對照患兒,通過下一代高通量測序技術(shù)對患兒的初發(fā)、緩解后和復(fù)發(fā)樣本進行全外顯子組深度測序、生物信息學(xué)分析。

  在經(jīng)診斷,進行6-巰基嘌呤或6-硫鳥嘌呤聯(lián)合甲氨蝶呤化療方案后,研究組中含有PRPS1基因突變的所有患兒均出現(xiàn)了早期復(fù)發(fā)(診斷后36月內(nèi))。而PRPS1基因在研究組中總的突變率為6.7%(24/358),其中來自中國的研究隊列突變率更高,為13%(18/138)。

  突變型PRPS1

  PRPS1,即磷酸核糖焦磷酸合成酶1,是細(xì)胞內(nèi)嘌呤代謝合成途徑的限速酶和變構(gòu)調(diào)節(jié)酶,為一個由3個同源二聚體形成螺旋槳樣的六聚體。研究組發(fā)現(xiàn),PRPS1突變能增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)嘌呤核苷酸合成,引發(fā)的代謝失衡驅(qū)動了ALL的耐藥和復(fù)發(fā)。研究同時發(fā)現(xiàn),一種“老藥”、GART抑制劑lometrexol,可使巰基嘌呤對癌細(xì)胞易感,并克服PRPS1突變型帶來的耐藥和復(fù)發(fā)問題。

  周斌兵教授對《醫(yī)學(xué)界》表示,13%的突變率并非是全人群的數(shù)據(jù),但對臨床實踐有一定的指導(dǎo)意義。在將來,ALL治療前或?qū)⑦M行測序,并根據(jù)基因檢測結(jié)果選擇藥物。

  “基因檢測結(jié)果可以是一個預(yù)后指標(biāo),如果患兒是PRPS1突變型,也就是說他/她可能有更高的復(fù)發(fā)和耐藥的可能,我們會據(jù)此放松骨髓移植的指征。”兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科湯靜燕主任醫(yī)師對《醫(yī)學(xué)界》介紹說,從PRPS1的研究到臨床有“三部曲”。

  “除了作為預(yù)后指標(biāo),突變型還有助于找到針對基因的靶向藥,也為藥物替代治療提供了依據(jù)。”

  同時,研究還提出了“代謝負(fù)反饋回路缺失”引發(fā)腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝失衡和耐藥的新理論。

  2009年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者、美國科學(xué)院院士JackSzostack教授認(rèn)為,該項研究不僅找到了一項重要的耐藥機制,更為研究PRPS1與基因損傷應(yīng)答在復(fù)發(fā)過程中的作用打下了基礎(chǔ)。

  中科院趙國屏院士表示,耐藥性問題不僅是ALL治愈復(fù)發(fā)的問題,也是整個腫瘤治療遇到的難題,該研究做出的多項發(fā)現(xiàn),“有寫進textbook的里程碑意義。”

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