nature：炎癥反應中Th17向Treg分化

2015-05-04 來源：健客網(wǎng)社區(qū) 標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：雖然Th17與Treg彼此的分化特征具有明顯區(qū)別，但它們之間也有許多相似的特征：比如兩者在腸道內大量存在，兩者均受到TGF-beta的調節(jié)，而且Th17也會瞬時表達FoxP3以及IL-10。

　　我們都知道CD4+T細胞在經(jīng)過抗原呈遞細胞的刺激之后會發(fā)生分化，從而產(chǎn)生Th1，Th2，Th17以及Treg等不同類型的效應T細胞。它們具有不同的分化特征分子，比如Th1的標志性轉錄因子為T-bet；Th2為GATA-3，Th17為RORγt；Treg為FoxP3。除此之外，不同的細胞類型分泌的細胞因子與執(zhí)行的免疫功能也截然不同。例如，Th17主要分泌IL-17，它對于引發(fā)炎癥反應具有關鍵性的作用，而Treg主要執(zhí)行的是免疫抑制的效應。

　　雖然Th17與Treg彼此的分化特征具有明顯區(qū)別，但它們之間也有許多相似的特征：比如兩者在腸道內大量存在，兩者均受到TGF-beta的調節(jié)，而且Th17也會瞬時表達FoxP3以及IL-10。

　　為了研究Th17具有的Treg的部分特征只是在某一階段瞬時出現(xiàn)，還是說Th17可以在特定生理條件下轉型成為Treg，來自美國耶魯大學的RichardA.Flavell課題組在《自然》雜志發(fā)表了他們的相關研究。

　　首先，作者培育了一種叫做的“fate+”的命運報告（fate-reporter）小鼠。該小鼠的制作過程相對復雜，簡而言之，其中一類遺傳修飾使得IL-17A高表達的細胞中（曾經(jīng)有表達也包括在內）會產(chǎn)生永久的YFP信號；另外一類修飾能夠檢測瞬時的IL-17(Katushka信號)、IL-10(eGFP信號)以及FoxP3(RFP信號)。

　　之后，作者將此小鼠的小腸T細胞分離出來進行分析。結果顯示，在未刺激狀態(tài)下，小腸的CD4+T細胞中，有一半曾經(jīng)表達IL-17A的細胞不再表達IL-17（YFP+Katushka-），也有一小部分會表達IL-10或FoxP3（EGFP+，4%；RFP+，1%）。這一結果表明穩(wěn)態(tài)條件下腸道中存在exTH17的細胞，這一部分細胞會產(chǎn)生Treg的特征，但沒有Th1，Th2，Th17的特征。

　　進一步作者對小鼠進行了人為刺激（注射Anti-CD3抗體）。結果顯示，在刺激條件下，腸道內的Th-17與exTh-17細胞均有明顯上升，而且還有相當一部分exTh-17細胞表達IL-10。不過很少細胞表達FoxP-3。盡管如此，作者比較了其它類型的分子標記后，認為這一類的exTh-17細胞具備I型Treg的特征（TR1）。之后，作者利用缺乏IL-10受體的小鼠與Fate+小鼠進行雜交，并對子代小鼠進行Anti-CD3刺激，與上述刺激不同，該刺激能夠引起嚴重的炎癥反應并導致小鼠死亡。作者分析了該刺激后的小鼠腸道的T細胞特征，發(fā)現(xiàn)exTh-17細胞分化除了Th1的特性。

　　以上事實引出了exTh-17細胞在免疫反應過程中的分化機制問題。作者首先猜想有兩個模型：1、在穩(wěn)態(tài)下Th-17就會有一部分自動過渡到TR1的狀態(tài)，然后隨著免疫反應的發(fā)生這部分細胞出現(xiàn)了增殖；2、該轉變是在免疫過程中驅動完成的。為了檢驗以上兩種模型是否正確，作者又制作了一個可誘導型的Fate+小鼠（iFate），這一小鼠的特征是只有在tamoxifen誘導的情形下才會有YFP在IL-17A表達過的細胞中產(chǎn)生信號。利用該小鼠，作者發(fā)現(xiàn)在免疫反應中會有明顯的exTh-17出現(xiàn)。

　　之后，作者通過轉錄組學的手段證明了exTh-17與TR1在轉錄水平上的高度一致。之后功能學的檢測也表明exTh-17細胞已經(jīng)完全具備了TR1的功能。

　　之前的研究發(fā)現(xiàn)在Th17介導的小鼠多發(fā)性硬化模型中，Th17具有分化成為Th1細胞的潛力，因此作者希望了解是否在此類自身免疫疾病中Th17也能像Treg方向分化。之前的研究發(fā)現(xiàn)注射anti-CD3能夠干預小鼠EAE的疾病惡化，體外對exTh-17（即YFP+Katushka-的細胞）進行anti-CD3二次刺激，結果顯示Anti-CD3能夠促進exTh-17表達IL-10但不表達IFN-gamma，這一結果說明刺激后的exTh-17能夠向TR1方向分化。此外，作者還發(fā)現(xiàn)在EAE小鼠疾病發(fā)生中抗原特異性（MOG+）的exTh-17細胞相對于非抗原特異性的exTh-17細胞具有更強的TR1分化能力。

　　為了檢測是否Th17在免疫反應中也會發(fā)生類型轉變。作者進行了Nippostrongylusbrasiliensis（巴西鉤蟲）的體內感染實驗。N.brasiliensis是一類致病性寄生蟲，能夠引發(fā)體內的II型免疫反應。作者發(fā)現(xiàn)在首次感染過程中小鼠體內產(chǎn)生了大量的Th2細胞，也有少量的Th17細胞出現(xiàn)，Th17在感染期間逐漸喪失了IL-17A的表達，開始出現(xiàn)Th2特征。然而，在二次免疫后，exTh17細胞開始轉變?yōu)門R1特性。之后，作者在iFate小鼠中也看到了這一現(xiàn)象。

　　最后，作者對Th17轉變?yōu)門R1的機制進行了探索，他們發(fā)現(xiàn)TGF-beta信號對于這一轉變十分關鍵。

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