約翰霍普金斯的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元們都是冒險(xiǎn)家:它們整天,利用微小的"DNA手術(shù)"來(lái)切換它們的活性。由于這些活性水平對(duì)于學(xué)習(xí),記憶和大腦疾病都很重要,研究人員們認(rèn)為,他們的發(fā)現(xiàn)將對(duì)一系列重要的問(wèn)題有所解釋。這項(xiàng)研究在線發(fā)表于4月27日的NatureNeuroscience雜志上。
"我們過(guò)去常常認(rèn)為,一旦一個(gè)細(xì)胞完全成熟了,它的DNA就是完全穩(wěn)定的,包括連接到它上面的分子標(biāo)記,以控制它的基因和維持細(xì)胞的身份,"約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院細(xì)胞工程系,神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授HongjunSong博士說(shuō)。"這項(xiàng)研究表明,事實(shí)上,一些細(xì)胞總是在改變它們的DNA的,從而來(lái)完成其日常功能。"
這種DNA的改變被稱為DNA去甲基化。甲基集團(tuán)是永久連接在胞嘧啶上的調(diào)節(jié)性標(biāo)記,胞嘧啶即DNA4個(gè)字母表中的C。去除這些甲基集團(tuán)是一個(gè)多步驟的過(guò)程,需要從形成染色體的一長(zhǎng)串配對(duì)的"字母"上切去被標(biāo)記的胞嘧啶,理想情況下,再用一段未標(biāo)記的胞嘧啶所替代。因?yàn)檫@個(gè)過(guò)程包括切斷DNA,這會(huì)很容易使DNA突變,所以,大多數(shù)的細(xì)胞很少使用這個(gè)過(guò)程,大多只用于修改錯(cuò)誤。但是,最近的這項(xiàng)研究表明,哺乳動(dòng)物的大腦顯示出了很高的動(dòng)態(tài)DNA修飾活性,比機(jī)體的任何其他部分均高,Song的研究組想知道,為什么所有這些有風(fēng)險(xiǎn)的事情會(huì)發(fā)生在這么一個(gè)脆弱的組織--大腦。
神經(jīng)元的主要工作是,通過(guò)連接神經(jīng)元的突觸,和其他的神經(jīng)元交流。在每個(gè)突觸,起始神經(jīng)元釋放化學(xué)信號(hào),這些信號(hào)被在接受神經(jīng)元上的受體捕獲。神經(jīng)元可以通過(guò)調(diào)節(jié)它們的基因水平,來(lái)改變神經(jīng)元表面的信號(hào)分子和受體的量,從而來(lái)切換神經(jīng)元之間交流的量。當(dāng)Song的團(tuán)隊(duì)在老鼠大腦的神經(jīng)元上加入各種各樣的藥物時(shí),它們的突觸活性--它們交流的量--有相應(yīng)的上升和下降。當(dāng)突觸活性上升時(shí),Tet3基因的活性也上升,這個(gè)基因是引起去甲基化的。當(dāng)突觸活性下降時(shí),Tet3的活性也下降。
接下來(lái),他們做了反向?qū)嶒?yàn),在細(xì)胞上操縱Tet3的水平。令人意外的是,當(dāng)Tet3的水平上升時(shí),突觸的活性是下降的,當(dāng)Tet3的水平下降時(shí),突觸活性是升高的。所以,Tet3的水平是依賴于突觸活性的,還是反過(guò)來(lái)的呢?
其他一系列的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元應(yīng)對(duì)降低的Tet3水平時(shí)的變化之一是,它們突觸中的一個(gè)蛋白GluR1升高了。由于GluR1是一個(gè)化學(xué)信號(hào)分子的受體,它在突觸的大量存在是神經(jīng)元切換它們突觸活性的一個(gè)方法。
科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了另一種機(jī)制,神經(jīng)元利用這個(gè)機(jī)制來(lái)維持相對(duì)穩(wěn)定的突觸活性水平,從而對(duì)周圍的信號(hào)保持反應(yīng)性。如果突觸的活性升高,Tet3的活性和被標(biāo)記的胞嘧啶的堿基剪切就會(huì)增高。這將引起突觸的GluR1水平降低,反過(guò)來(lái),GluR1水平降低會(huì)使它們總體的力量減弱,從而使突觸回到先前的活性水平。相反的情況同樣可以發(fā)生,即應(yīng)對(duì)起始時(shí)降低的突觸活性水平,突觸活性水平會(huì)上升。所以,Tet3的水平對(duì)突觸活性水平有反應(yīng),突觸活性水平對(duì)Tet3水平也有回應(yīng)。
Song說(shuō),"如果你封閉了神經(jīng)活性,那么,神經(jīng)元會(huì)升高它們的量來(lái)試圖回到它們的正常水平,反之亦然。但是,Tet3是必須的。"
Song還補(bǔ)充說(shuō),調(diào)節(jié)突觸活性是神經(jīng)元最基本的特性。"這就是我們大腦如何形成包含信息的回路的。"由于這種突觸的靈活性似乎需要通過(guò)適度風(fēng)險(xiǎn)的DNA手術(shù)來(lái)起作用,Song懷疑,一些大腦疾病是否可能是因?yàn)樯窠?jīng)元喪失了在堿基切除后,正確的修復(fù)能力。他認(rèn)為這項(xiàng)研究使我們向謎底更近了一步。