Immunity：腸道微生物關(guān)鍵毒素促進(jìn)炎癥反應(yīng)

2015-04-24 來源：健客網(wǎng)社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：目前的一些研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的小鼠腸炎癥狀在腸道微生物缺失的情況下會得到緩解。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)特定的微生物種群能夠促進(jìn)腸道的炎癥反應(yīng)，例如腸桿菌科的一些菌種。然而，確切的信號通路目前還不清楚。

　　眾所周知，我們的腸道內(nèi)部寄生著大量的微生物群，這些微生物中有相當(dāng)一部分對人體是有益的。比如細(xì)菌分泌的維生素以及短鏈脂肪酸能夠促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育。同時，宿主也進(jìn)化出一些手段來避免不正常的腸道炎癥反應(yīng)。比如腸道上皮覆蓋的粘膜層以及抗菌肽能夠有效阻止微生物與宿主細(xì)胞的過分接觸。

　　目前的一些研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的小鼠腸炎癥狀在腸道微生物缺失的情況下會得到緩解。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)特定的微生物種群能夠促進(jìn)腸道的炎癥反應(yīng)，例如腸桿菌科的一些菌種。然而，確切的信號通路目前還不清楚。

　　炎癥反應(yīng)的第一步是信號的感應(yīng)。常見的如病原體侵染或細(xì)胞損傷引起的信號能夠被宿主的信號識別受體所識別。其中炎癥小體是重要的一員（具體關(guān)于炎癥小體的知識不再贅述）。迄今為止，有一系列炎癥小體被鑒定得到，而作為其中最有名的一類炎癥小體：NLRP3，能夠被不同的配體激活，比如細(xì)菌穿孔素，細(xì)菌RNA，ATP，晶體物質(zhì)等。NLRP3在腸道炎癥反應(yīng)中的作用近年來進(jìn)行了許多深入的研究，然而結(jié)果卻十分不統(tǒng)一。有的研究發(fā)現(xiàn)缺失了NLRP3后小鼠對腸炎更加敏感，然而另外一些研究卻得出了相反的結(jié)論。關(guān)于IL-1b的作用的研究也是十分混亂。

　　最近，來自美國密歇根大學(xué)GabrielNú?ez研究組發(fā)現(xiàn)了一類特定的腸道微生物P.mirabilis

　　能夠促進(jìn)腸道NLRP3的激活以及IL-1b的分泌，而這一效應(yīng)是由CCR2+的單核細(xì)胞介導(dǎo)的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近一期的《immunity》雜志上。

　　首先，作者分別利用SPF小鼠與GF小鼠的糞便對骨髓巨噬細(xì)胞進(jìn)行體外刺激，結(jié)果顯示：SPF小鼠的糞便能夠引起明顯的IL-1b的分泌，而GF小鼠的糞便則沒有這一效應(yīng)。之后，作者分別對SPF小鼠以及GF小鼠（或經(jīng)過抗生素處理的小鼠）進(jìn)行DSS誘導(dǎo)腸炎的實驗。結(jié)果顯示：DSS誘導(dǎo)之后SPF小鼠腸道固有層細(xì)胞會有明顯的IL-1b，IL-6以及TNF-a的釋放，而微生物缺失后的小鼠體內(nèi)固有層細(xì)胞則以上因子的分泌明顯減少。這一結(jié)果說明腸道的微生物促進(jìn)了小鼠腸道附近的炎癥反應(yīng)。

　　之后，作者利用DSS誘導(dǎo)的腸炎模型比較了野生型小鼠與IL-1b-/-小鼠的癥狀。結(jié)果顯示：突變體小鼠的腸炎嚴(yán)重程度明顯低于野生型。這一實驗說明IL-1b是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵分子。接下來，作者利用SPF小鼠的糞便體外刺激野生型，caspase1以及caspase1&11突變體小鼠的骨髓巨噬細(xì)胞，通過檢測炎性因子的分泌，作者發(fā)現(xiàn)IL-1b的釋放依賴于caspase1而非caspase11，而TNF-a的釋放與兩類caspase都沒有關(guān)系。進(jìn)一步，作者通過對一系列的突變小鼠骨髓巨噬細(xì)胞的檢測，發(fā)現(xiàn)IL-1b的釋放依賴于NLRP3蛋白，同樣，體內(nèi)的實驗也證明了這一結(jié)論。

　　腸道存在大量的不同類型的免疫細(xì)胞，為了尋找哪一類免疫細(xì)胞介導(dǎo)了這一炎癥反應(yīng)，作者首先分離DSS刺激后的小鼠腸道固有層（LP）的免疫細(xì)胞進(jìn)行分析，結(jié)果顯示LP細(xì)胞在經(jīng)過DSS刺激后發(fā)生了明顯的IL-1b的上升，而IL-6的表達(dá)沒有差異。之后，作者通過時序性分析發(fā)現(xiàn)DSS刺激后IL1b的分泌量與LP中Ly6C+的單核細(xì)胞的數(shù)量存在明顯的相關(guān)性。通過進(jìn)一步的細(xì)胞分選與分析，作者發(fā)現(xiàn)LP細(xì)胞分泌IL-1b的量與其表達(dá)Ly6C的量存在明顯的相關(guān)性。在Ly6chigh的這一細(xì)胞亞群中，IL-1b的分泌也受到NLRP3的影響。另外，體內(nèi)的實驗也驗證了上述結(jié)果（SPF小鼠在DSS刺激后單核細(xì)胞分泌IL-1b的量明顯多于GF小鼠），并且發(fā)現(xiàn)這一類細(xì)胞分泌IL-1b的水平同時受到一類趨化因子CCR2的影響。以上實驗說明CCR2+Ly6Chigh的單核細(xì)胞是IL-1b的主要貢獻(xiàn)來源。

　　隨后，作者希望了解哪一類細(xì)菌能夠引起宿主IL-1B的釋放，通過一系列的篩選實驗，作者發(fā)現(xiàn)在眾多能夠引起IL-1B釋放的細(xì)菌中，P.mirabilis的效應(yīng)最快最強(qiáng)烈。而且這一效應(yīng)也受到NLRP3等一系列炎癥小體蛋白的影響。之后，作者通過單菌定植的實驗證明了P.mirabilis在體內(nèi)的促炎癥作用。在此基礎(chǔ)上，作者通過基因組水平的分析找到了可能引起宿主免疫反應(yīng)的一系列基因，并構(gòu)建了相應(yīng)的菌株突變體。體內(nèi)外檢測結(jié)果顯示，只有HpmA蛋白的突變能夠完全抑制該細(xì)菌對小鼠IL-1b的釋放，然而當(dāng)人為補充hpmA時這一抑制現(xiàn)象得到了解除。以上實驗說明hpmA是可能的單核細(xì)胞IL-1b信號通路的配體物質(zhì)。

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