細(xì)胞凋亡是多細(xì)胞生物細(xì)胞死亡的經(jīng)典途徑之一。在早期發(fā)育時期，細(xì)胞凋亡可以清除那些衰老的，或收到損傷的細(xì)胞群體，在后期細(xì)胞凋亡可以維持機體的穩(wěn)態(tài)平衡。通常認(rèn)為細(xì)胞凋亡是一類抗癌癥的生物過程，因為它會將DNA受損的細(xì)胞及時清除。（我們都知道DNA受到損傷是細(xì)胞癌變的關(guān)鍵步驟）然而越來越多的證據(jù)表明細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生之間的關(guān)系并沒有那么簡單。一些研究表明細(xì)胞凋亡中的關(guān)鍵蛋白能夠促進(jìn)癌癥的發(fā)生。比如一類叫做Fas的死亡受體，小鼠敲除實驗證明缺失了Fas的小鼠其癌化效率變慢了。另外一項研究發(fā)現(xiàn)在頭頸癌以及乳腺癌患者中caspase-3的表達(dá)量異常的高，而內(nèi)在的原因未知。

　　最近，來自美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心皮膚病科的Chuan-YuanLi課題組在《mocelularcell》發(fā)表了他們對于caspase-3在癌變過程中的作用機制的研究。

　　首先，作者使用caspase-3EGFP報告基因轉(zhuǎn)入人源乳腺表皮細(xì)胞MCF10A中。之后通過高強度的輻射使這些細(xì)胞DNA受損。結(jié)果顯示，在照射過后的細(xì)胞中出現(xiàn)了高強度的GFP表達(dá)，標(biāo)志著caspase-3的表達(dá)。之后，作者通過流式分選的方法將細(xì)胞愛找GFP表達(dá)強度的不同分為高表達(dá)組與低表達(dá)組。結(jié)果顯示，在高表達(dá)組中，盡管caspase-3的切割以及細(xì)胞色素C的釋放是非常強的效應(yīng)，但這部分細(xì)胞卻并沒有出現(xiàn)任何凋亡的表型。這一結(jié)果與我們一貫的認(rèn)識不同。進(jìn)一步的輻射與流式分析，作者發(fā)現(xiàn)根據(jù)輻照強度的不斷升高，細(xì)胞的caspase-表達(dá)量也不斷上升。以上這些結(jié)果說明非致死性的輻照能夠引起caspase-3的表達(dá)。

　　以上這一實驗結(jié)果讓作者們不禁要問：究竟輻照后的細(xì)胞基因組出現(xiàn)了怎樣的變化使得這些細(xì)胞對于caspase-3的致死效應(yīng)不再敏感？作者因此檢測了輻照后細(xì)胞的基因組變化。結(jié)果顯示，輻照造成了明顯的基因雙鏈斷裂（DSB）現(xiàn)象，這這一效應(yīng)的強度與caspase-3的表達(dá)量存在明顯的相關(guān)性。如果認(rèn)為將caspase-3的表達(dá)量降低后，將會抑制DSB的強度。后續(xù)的實驗證明了即使在沒有凋亡信號存在下，依靠caspase-3的活化也能造成DSB的發(fā)生。這些結(jié)果共同說明了caspase-3在輻照引起的雙鏈斷裂效應(yīng)中的作用。另外，作者還使用了染色體偏差實驗證明了caspase-3介導(dǎo)輻照引起的染色體偏差的效應(yīng)。

　　之后，作者利用體外的腫瘤生成模型檢測了casapse-3對癌癥發(fā)生的作用。他們將接受輻照并且流式篩選過的不同強度的MCF10A細(xì)胞在軟膠上自由生長。結(jié)果顯示：具有高caspase-3的表達(dá)量的細(xì)胞群落形成速率要高于低表達(dá)量細(xì)胞群。后續(xù)的實驗進(jìn)一步驗證了這一結(jié)果。此外，作者將野生型與caspase-3敲低型的MCF10A細(xì)胞植入裸鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示野生型細(xì)胞形成腫瘤的概率為60%（6/10），而敲低組中沒有一例腫瘤形成的例子。

　　由于endoG是caspase-3介導(dǎo)的凋亡信號的關(guān)鍵下游分子。在靜息狀態(tài)下，EndoG停留在線粒體中，而在caspase-3活化后，EndoG進(jìn)入細(xì)胞核執(zhí)行DNA切割的作用。實驗顯示，在沒有經(jīng)過輻射時，endoG確實停留在線粒體周圍，當(dāng)收到輻照后，endoG進(jìn)入細(xì)胞核中。而如果認(rèn)為干涉caspase-3的表達(dá)量或活性，將會抑制endoG的入核。后續(xù)的shRNA實驗證明了endoG對于DSB的重要作用。因此，作者認(rèn)為endoG可能是caspase-3在腫瘤發(fā)生過程中的重要下游效應(yīng)分子。