一項最新研究結(jié)果顯示，新生兒乙肝疫苗接種可降低青壯年肝癌及乙肝病毒（HBV）感染相關(guān)肝臟疾病的發(fā)病風(fēng)險。這項研究由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室的曲春楓，啟東肝癌防治研究所的陳陶陽以及耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院的張亞瑋等人共同開展，結(jié)果發(fā)表在近期的《公共科學(xué)圖書館·醫(yī)學(xué)》（PLOSMedicine）上。果殼網(wǎng)科學(xué)人對主要研究者曲春楓教授進(jìn)行了采訪。

　　慢性乙肝病毒感染是肝癌發(fā)生的重要病因

　　根據(jù)GLOBOCAN（世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究署利用各國腫瘤登記數(shù)據(jù)和人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)開發(fā)出的全球各國腫瘤負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫）2012所發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，2012年度，全球肝癌新發(fā)病例約為78萬例，中國肝癌的新發(fā)病例約為40萬例，占全球總發(fā)病人數(shù)的50%以上；中國2012年肝癌的總死亡人數(shù)約為37萬例，死亡率為21.4/10萬（世界人口標(biāo)準(zhǔn)化死亡率）。

　　圖為2012年全球肝癌發(fā)病情況，圖中顏色越深表示發(fā)病率越高。由此可見，中國屬于肝癌高發(fā)病國家。圖片來源：globocan.iarc.fr

　　“在臺灣地區(qū)開展的研究表明，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性者發(fā)生肝癌的風(fēng)險是HBsAg陰性者的223倍。”曲春楓說，“我們對中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2003年1月1日至2013年12月31日期間，中國北方地區(qū)（HBV感染率低于南方地區(qū)）經(jīng)過病理證實的肝細(xì)胞肝癌中病毒學(xué)感染的標(biāo)志分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽性者占76.3%，HBsAg陰性而其它HBV感染標(biāo)志陽性者占17.8%。由此表明，慢性HBV感染是中國肝癌發(fā)生的主要病因。”

　　接種乙肝疫苗是預(yù)防乙肝病毒感染最有效的方法。疫苗接種后，可刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)性抗體，這種抗體存在于人的體液之中，乙肝病毒一旦出現(xiàn)，抗體會立即作用，疫苗株的感染，并不會傷害肝臟，從而使人體具有了預(yù)防乙肝的免疫力，達(dá)到預(yù)防乙肝的目的。上世紀(jì)70年代末乙肝疫苗研制成功，1983年初，世界衛(wèi)生組織在瑞士日內(nèi)瓦召開了專家組會議，建議在HBV高流行區(qū)進(jìn)行乙肝疫苗接種，在控制慢性乙肝發(fā)生的同時，有可能控制肝癌的發(fā)生。

　　目前中國的HBV疫苗免疫策略是在新生兒出生24小時內(nèi)、1月齡和6月齡分別接種1劑次乙肝疫苗，以達(dá)到有效地免疫保護(hù)。

　　隨機對照，最大限度控制混雜因素

　　“在肝癌發(fā)生的病因?qū)W上，除HBV感染之外，丙型肝炎病毒(HCV)的感染、飲食中黃曲霉毒素的高暴露、罹患糖尿病、飲酒、吸煙等因素也與肝癌的發(fā)生也存在密切關(guān)系。要確立慢性HBV感染與肝癌發(fā)生，以及乙肝疫苗免疫預(yù)防接種對肝癌控制的因果關(guān)系，需要盡可能控制混雜因素，這就是我們開展此次研究的原因。”曲春楓說。

　　這項研究選取了江蘇啟東地區(qū)——乙肝相關(guān)的原發(fā)性肝癌（PLC）和其他肝臟疾病高發(fā)的農(nóng)村地區(qū)——1985年到1990年之間出生的新生兒開展了隨機對照研究。研究共涉及41個鄉(xiāng)鎮(zhèn)，77658名在這段時間內(nèi)出生的新生兒。他們被隨機分到研究組（接種新生兒乙肝疫苗）和對照組（未接種乙肝疫苗）。隨后研究者對他們罹患肝癌等肝臟疾病的情況進(jìn)行了長達(dá)30年多年隨訪，最終觀察到的未失訪病例為73733人。

　　“1985-1990年，由于乙肝疫苗在中國農(nóng)村地區(qū)尚無供應(yīng)，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所的孫宗棠教授通過他在國際上肝癌研究方面的影響力，爭取到世界衛(wèi)生組織的資助，獲得了大約16萬支免費乙肝疫苗和相關(guān)乙肝檢測試劑。同時，在衛(wèi)生部和科技部的大力支持下，在啟東地區(qū)開展了這樣一個具有同齡對照的隨機臨床研究。這一研究設(shè)計最大限度地排除新生兒乙肝疫苗免疫這一干預(yù)因素之外的其他混雜因素對結(jié)局的影響。”曲春楓介紹說，“為符合研究倫理，隨著中國乙肝疫苗供應(yīng)的保證，在國家衛(wèi)生防疫部門指導(dǎo)下，當(dāng)?shù)匦l(wèi)生防疫站對新生兒期未接受乙肝疫苗免疫的兒童，給予了乙肝疫苗的補種；已接受疫苗免疫的兒童則進(jìn)行了一劑加強免疫。”

　　曲春楓對科學(xué)人說：“乙肝疫苗接種對于肝癌和其他肝病保護(hù)率的計算結(jié)果受到兩個因素的影響：一是總樣本量；二是肝癌和其他肝病的發(fā)病死亡例數(shù)。”

　　首先，在總樣本量方面，研究的隨訪依賴于啟東在上世紀(jì)70年代建立并隨后逐漸完善的全死因登記和腫瘤登記系統(tǒng)，完善的戶籍和醫(yī)保系統(tǒng)。目前，研究的隊列人群中，86.28%的研究對象的戶籍仍在啟東市，保證了隨訪的可執(zhí)行性；觀察對象平均年齡為25-26歲，生活基本穩(wěn)定，戶口遷出可能性減小，在出現(xiàn)觀察結(jié)局之前，總樣本量不會再有太大波動。

　　其次，關(guān)于肝癌和其他肝病的發(fā)病死亡例數(shù)，根據(jù)中國1992年和2006年兩次血清流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果，在20歲以上的人群中，HBsAg陽性率基本趨于穩(wěn)定。在研究者最近一次的隨訪中，疫苗組和對照組人群的平均年齡為25-26歲，隨著年齡的增長，HBsAg攜帶者的數(shù)目不會再有明顯變化。但40歲以后，肝硬化和肝癌的例數(shù)將會逐漸增多，疫苗組和對照組之間肝癌和其他肝病發(fā)病死亡例數(shù)的差距會越來越明顯，疫苗保護(hù)率的計算結(jié)果會更可靠更穩(wěn)定。

　　乙肝疫苗接種降低肝癌發(fā)病率和死亡率

　　通過30多年對新發(fā)肝臟疾病病例的收集，研究人員發(fā)現(xiàn)，在不同年齡時期進(jìn)行乙肝疫苗的免疫預(yù)防注射，對成年慢性HBV感染具有不同保護(hù)效果。新生兒期接種對成年人群HBsAg攜帶的保護(hù)率為75%-80%，對30歲前原發(fā)性肝癌保護(hù)率為84%，對HBV感染相關(guān)性肝病的保護(hù)率為70%，而在10-14歲進(jìn)行疫苗補種對成年人群HBsAg攜帶的保護(hù)率僅為10%-30%，尚未發(fā)現(xiàn)其對原發(fā)性肝癌及其他HBV感染相關(guān)性肝病的保護(hù)效果。

　　研究顯示接種疫苗組原發(fā)性肝癌的發(fā)病率大大降低。

　　此外，根據(jù)他們的研究數(shù)據(jù)，研究者還提出，母親為HBsAg攜帶者的新生兒，在完成新生兒期疫苗免疫程序后，建議在進(jìn)入青春期前（10-14歲）進(jìn)行1劑加強免疫，可使成年期慢性HBsAg攜帶率的危險性降低34%，而對一般人群則無加強免疫的必要。

　　研究者認(rèn)為，本研究的意義在于，通過人群的隨機臨床對照研究，確立了HBV感染與肝癌發(fā)生的因果關(guān)系以及乙肝疫苗免疫能夠降低肝癌發(fā)病率和終末期肝病死亡率的因果關(guān)系。而且，此研究強調(diào)了在新生兒期進(jìn)行乙肝疫苗免疫的保護(hù)效果，這一效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于10歲后的疫苗補種效果。同時，該研究也指出：對于母親HBV感染的新生兒，在完成新生兒期乙肝疫苗免疫后，在進(jìn)入青春期前進(jìn)行乙肝疫苗加強免疫的意義及重要性。

　　“鑒于上述加強免疫的結(jié)論是我們在世界上首先提出，但得出的這一結(jié)論是基于非隨機的研究結(jié)果，我們需要在更大的人群中，開展隨機的臨床對照研究，并制備可行的動物研究模型，驗證相關(guān)研究結(jié)果，以對現(xiàn)有的疫苗接種策略進(jìn)行補充完善，進(jìn)一步降低人群中的HBsAg陽性率。”曲春楓告訴科學(xué)人，“阻斷慢性HBV感染是從根本上預(yù)防和控制了慢性肝病，包括肝硬化、慢性肝衰竭和肝癌的發(fā)生發(fā)展。”