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黑素瘤治療新靶點(diǎn)鑒定與研究

2018-08-11 來源:中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:對于BRAF抑制劑耐藥的黑素瘤細(xì)胞株具有較強(qiáng)的糖酵解能力以及PKM2活性,而Ben不僅能夠逆轉(zhuǎn)BRAF抑制劑的耐藥,還能夠直接抑制耐藥細(xì)胞的糖酵解能力與增殖增生,體現(xiàn)了良好的抑制黑素瘤的作用和臨床使用價(jià)值。

皮膚黑素瘤是來源于黑素細(xì)胞的惡性腫瘤,具有較高的遺傳異質(zhì)性,易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移,存在能量代謝異常,對常規(guī)化療不敏感,5年生存率可低至5%。

CD147在多種腫瘤細(xì)胞中存在高表達(dá),能夠促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表達(dá)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)yn能夠磷酸化修飾CD147,影響CD147的活化過程(包括其膜聚化),從而影響MMP-9的表達(dá)以及黑素瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。此外,F(xiàn)yn在黑素瘤細(xì)胞以及臨床樣本中存在高表達(dá),敲降Fyn表達(dá)能夠顯著抑制黑素瘤細(xì)胞的惡性表型,說明Fyn/CD147信號軸在黑素瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用,是黑素麗潛在的治療靶點(diǎn)。

計(jì)算機(jī)虛擬篩選發(fā)現(xiàn)了一些針對Fyn/CD147信號軸的潛在化合物如CX-F12,體外實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)CX-F12能夠顯著抑制黑素瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移以及增殖增生,顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。

PKM2是糖代謝通路中的關(guān)鍵酶之一,能夠產(chǎn)生丙酮酸和ATP。研究發(fā)現(xiàn),PKM2活性與黑素瘤細(xì)胞的糖酵解以及侵襲轉(zhuǎn)移能力正相關(guān),敲降PKM2表達(dá)能夠抑制黑素瘤細(xì)胞的糖酵解以及侵襲轉(zhuǎn)移等惡性表型,說明PKM2是黑素瘤治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。通過對FDA的小分子庫進(jìn)行虛擬篩選,獲得了一些包括CX2在內(nèi)的針對PKM2的潛在化合物。

研究顯示,CX2可抑制黑素瘤細(xì)胞的糖酵解能力、侵襲轉(zhuǎn)移以及增殖增生。此外,對于BRAF抑制劑耐藥的黑素瘤細(xì)胞株具有較強(qiáng)的糖酵解能力以及PKM2活性,而Ben不僅能夠逆轉(zhuǎn)BRAF抑制劑的耐藥,還能夠直接抑制耐藥細(xì)胞的糖酵解能力與增殖增生,體現(xiàn)了良好的抑制黑素瘤的作用和臨床使用價(jià)值。

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