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銀屑病治療歷史的回顧和展望(上部)

2017-05-24 來源: 皮膚醫(yī)生  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:維生素D3(膽骨化醇)在體內(nèi)代謝,轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物骨化三醇(calcitriol),即二羥基維生素D3,其在調(diào)節(jié)腸道鈣吸收、骨鈣代謝和預(yù)防佝僂病中起重要作用。

  銀屑病是常見的慢性皮膚病之一,據(jù)我國1984年大規(guī)模流行調(diào)查,其患病率為1.23‰,發(fā)病率為0.1‰,患病率雖然較西方國家低,但我國人口眾多,則并不意味患者數(shù)目少,如隨著我國人口增加,同時(shí)考慮到城市化的進(jìn)展,患病率增加,采用遞推的方法計(jì)算,目前患者至少有400-500萬,銀屑病仍然是我國重點(diǎn)防治的皮膚病之一,盡管多年的研究進(jìn)展,此病的防治至今尚未突破,還是皮膚科研究工作者的難題。

  縱觀銀屑病藥物治療的歷史,我國從20世紀(jì)50年代學(xué)習(xí)前蘇聯(lián)的芥子氣軟膏、普魯卡因封閉、自血療法;60年代的白血寧到70年代的乙亞胺、80年代的乙雙嗎啉,大多數(shù)藥物或因其療效不明顯,或因其不良反應(yīng)大而被淘汰,這和國際上的情況類似。

  英國學(xué)者Fry(1988)在回顧銀屑病治療史時(shí)提到,近百年來不斷有抗銀屑病的藥物問世,但多數(shù)是風(fēng)靡一時(shí),許多藥物或是療效不顯著,或是有嚴(yán)重副作用已被淘汰(如重金屬和抗腫瘤藥物),真正安全有效、經(jīng)得起時(shí)間考驗(yàn)的卻為數(shù)不多,而且銀屑病不能根治,遲早要復(fù)發(fā),他在結(jié)論中希望再有100年銀屑病能夠治愈。回顧我國近半個(gè)世紀(jì)以來,銀屑病的治療情況也的確如此,至今,銀屑病仍是一種終身的皮膚病,不能治愈。

  據(jù)國外歷史中的記載,早年治療銀屑病最為有效的口服藥為砷劑(如Fowler氏液——亞砷酸鉀溶液),其次還有松節(jié)油、銻劑、斑蝥和磷;外用有肥皂、水楊酸酊和堿水浴去除鱗屑,以及焦油制劑、萘酚、麝香草酚、白降汞、焦性沒食子酸、松節(jié)油和柯椏素(chrysarobin,過去稱驅(qū)蟲豆素)等。值得一提的是,國內(nèi)除用煤焦油外,在中醫(yī)文獻(xiàn)中有黑豆溜油治療皮膚病的記載,該制劑用于銀屑病比其他焦油制劑刺激性小。

  柯椏素來自巴西的柯椏樹,是柯椏樹中的柯椏粉(Goapowder),從巴西由葡萄牙人進(jìn)口到印度,用來治療癬菌病,由于誤診,發(fā)現(xiàn)治療銀屑病有效,首先由BalmannoSquire(1876)報(bào)告用大黃酸軟膏治療銀屑病,而大黃酸是來自柯椏粉,以后證實(shí)柯椏粉中有效成分是柯椏素??聴克厥?-甲基地蒽酚(蒽林),即地蒽酚的前身。

  1916年Galewsky等合成了地蒽酚用于銀屑病的治療,地蒽酚療效肯定,長期應(yīng)用無系統(tǒng)毒副作用,一直是治療銀屑病的外用藥之一。后來又有該藥的結(jié)構(gòu)和劑型、用法的改進(jìn)(如如十一酰地蒽酚,硬膏的短暫療法),主要是減少其對皮膚的染色和刺激性。

  1900年開始用X-ray治療銀屑病,大約有50年的歷史。Behet(1936)認(rèn)為雖然該方法暫時(shí)有效,但不能治愈銀屑病,到上世紀(jì)40-50年代由于已知X-ray的致癌和其他副作用,該方法逐漸被淘汰。Finsen(1903)首先用紫外線(UVR)來治療尋常性狼瘡;Alderson(1923)報(bào)告其對銀屑病有好的作用。為了增加紫外線對皮膚的作用,Goeckerman研究光敏劑,并在1925年報(bào)告,在照光前外用粗制煤焦油能增加紫外線的效果。此法一直應(yīng)用至今。

  1953年Ingram建議,煤焦油水浴后照射紫外線,再用地蒽酚軟膏能增加治療銀屑病的效果,所謂Ingram療法。另外,早在古代埃及人根據(jù)民間的經(jīng)驗(yàn),用生長在尼羅河畔的植物大阿美(Ammimajus)的種子(含補(bǔ)骨脂素的衍生物)來治療白癜風(fēng),1947年埃及的化學(xué)家從這種植物中提出有效成分,主要是8-甲氧基補(bǔ)骨脂素(8-MOP),是一種強(qiáng)光敏劑,后來結(jié)合紫外線廣泛用于白癜風(fēng)的治療。1973年先是Tronnier和Schule外用補(bǔ)骨脂素類加UVA,繼而Parish等報(bào)告口服該制劑加高強(qiáng)度的UVA治療銀屑病(即PUVA)取得很好的效果。但所限制的是長期應(yīng)用有致皮膚癌的問題。

  1950年,皮質(zhì)類固醇類如ATCH、可的松和氫化可的松問世,開始用于皮膚病治療,但對銀屑病沒有什么效果,外用氫化可的松也是如此。在上世紀(jì)50年代經(jīng)改變此激素的分子結(jié)構(gòu),合成潑尼松和曲安西龍口服,表明對銀屑病有中等的療效,但和其他治療相似,這些藥物只是暫時(shí)抑制,停藥后疾病又復(fù)發(fā)。由于長期皮質(zhì)類固醇治療的副作用和停藥后的反跳,這些藥不能被廣泛接受。到上世紀(jì)60年代早期,進(jìn)一步改變激素的分子結(jié)構(gòu),引進(jìn)了強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇制劑,如氟輕松和倍他米松17戊酸酯治療銀屑病有效,特別是用封包療法能增加藥物的吸收,但到了60年代末期,人們更熟知其副作用,長期應(yīng)用會(huì)造成皮膚萎縮,大面積應(yīng)用會(huì)抑制垂體腎上腺軸。70年代更強(qiáng)的外用類固醇類如丙酸氯倍他索合成,其抗銀屑病的效果也更強(qiáng),但副作用仍然和強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇一樣?,F(xiàn)在看來很明顯,這類制劑不是治療銀屑病所希望的靈丹妙藥,主要是副作用限制了它們的長期應(yīng)用。此外,不斷連續(xù)外用,效果會(huì)降低,即發(fā)生了所謂的快速免疫,機(jī)體的應(yīng)答性逐漸減低。

  1951年Gubner用葉酸拮抗藥氨蝶呤(白血寧,aminopterine)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,其中有一患者同時(shí)有銀屑病,發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損很快消退。接著他用其治療銀屑病得到很好的效果。在上世紀(jì)代包括我國用其治療銀屑病興盛一時(shí),但其副作用較大,特別是發(fā)生白血病,50年很快被其衍生物甲氨蝶呤(MTX)所替代,到上世紀(jì)60年代MTX廣泛用于銀屑病的治療,但要注意其有肝毒性的副作用。

  自從Karrer等(1931)測出視黃醇(retinol)的結(jié)構(gòu)式,獲得了諾貝爾獎(jiǎng)后,僅僅12年維生素A就合成成功。1943年Straumfjord開始用維生素A治療尋常性痤瘡,由于其治療指數(shù)低,開始尋找高效低毒的化合物。1946年合成了全反式維A酸(all-transretinoicacid,at-RA,tretinoin),1959年開始外用,至1960年德國皮膚病學(xué)家Stuttgen用于治療各種角化不良以及角化過度性皮膚病,如銀屑病、魚鱗病等。1955年異維A酸(13-cisretinoicacid,isotretinoin)問世,1971年以后開始用于口服治療痤瘡,1982年美國FDA批準(zhǔn)其治療嚴(yán)重性和囊腫性痤瘡。

  1972年Bollag發(fā)現(xiàn)阿維A酯(etretinate,Tigason)和阿維A(acitretin,neotigason)對化學(xué)誘導(dǎo)噛齒動(dòng)物的乳頭瘤有良好的治療指數(shù)。

  1986年美國開始用阿維A酯治療銀屑病,其后,羅氏(Roche)藥廠用阿維A替代了阿維A酯(Kligman,1998)。維甲酸類藥外用方面,為了提高療效的同時(shí)降低不良反應(yīng),醫(yī)藥工業(yè)又研制出受體選擇性的維A酸類藥,1990年合成了阿達(dá)帕林(adapalene),此藥得到了美國FDA批準(zhǔn)用來治療痤瘡,顯示出刺激性小,提高了患者的依從性;1992年又合成另一個(gè)新藥乙炔化維A酸(acetylenicretinoid)——他扎羅汀(tazarotene),顯示出治療銀屑病的價(jià)值,而且能延長緩解期。但維A酸類藥物有致畸等的副作用。

  維生素D3(膽骨化醇)在體內(nèi)代謝,轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物骨化三醇(calcitriol),即二羥基維生素D3,其在調(diào)節(jié)腸道鈣吸收、骨鈣代謝和預(yù)防佝僂病中起重要作用。1985年Morimoto等在日本用骨化三醇前體1α(OH)維生素D3,0.75礸/d口服治療1例老年骨質(zhì)疏松患者,意外發(fā)現(xiàn)患者的嚴(yán)重銀屑病也得到了改善。隨后,作者又給17例銀屑病患者口服此劑1.0礸/d,經(jīng)6周治療,13例改善。由此人們開始研究骨化三醇治療銀屑病,由于骨化三醇有升高鈣的作用,不適于治療銀屑病,人們開發(fā)了卡泊三醇(calcipotriol),1988年Kragballe等首次用其治療銀屑病,取得滿意結(jié)果。我國最早試用該藥(丹麥利昂公司生產(chǎn),商品名達(dá)力士軟膏)是北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科1994年用其治療銀屑病患者,取得令人鼓舞的效果?,F(xiàn)已廣泛外用治療銀屑病。

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