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回復鑲嵌現(xiàn)象與隱性營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥治療的研究進展

2017-04-21 來源：國際皮膚性病學雜志  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：RM結合iPSC技術治療RDEB，是一種新思路。將RDEB患者的回復性細胞重編程為基因矯正的iPSC，然后將這種回復性iPSC分化成目標細胞，產生皮膚類似物用于RDEB自身的全身或局部治療，可能降低RDEB患者的并發(fā)癥、提高生存期和改善生活質量等。

　　隱性營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥（RDEB）是一種少見的常染色體隱性遺傳性皮膚病，其發(fā)生是由于編碼Ⅶ型膠原（Col17）的基因突變。Col17缺乏使得皮膚脆弱、水皰形成和糜爛。

　　一、回復體及回復鑲嵌現(xiàn)象（RM）

　　回復體來自拉丁語revertere，意味著回到原來的狀態(tài)，是一種軀體細胞內致病突變的自發(fā)性矯正。回復可以發(fā)生在生殖細胞或體細胞內，若發(fā)生在生殖細胞內，則可以傳遞給子代。RM是指攜帶種系突變的細胞和已經矯正種系突變的回復細胞共存。最初認為，RM是一種罕見的現(xiàn)象，但最近研究表明，RM并不少見。盡管RM首次在RDEB患者身上發(fā)現(xiàn)，但并不是RDEB所特有的，在其他疾病中亦可見。

　　二、RM在RDEB治療中作用

　　RDEB治療，隨著對RDEB發(fā)病機制及遺傳基因等方面的深入研究，在治療方面已取得了重大進展，包括基因治療、蛋白替代療法、細胞治療以及應用誘導性多能干細胞等。雖然這些治療為患者帶來了希望，但大部分仍存在許多亟待解決的問題，如病毒或非病毒介導的基因治療可能導致插入性突變或致癌作用，蛋白療法或異體細胞治療可能引起免疫排斥反應等。有研究用回復體細胞移植治療RDEB。也有研究表明，人們可以利用RM中的回復體細胞治療遺傳性水皰性皮膚病的創(chuàng)面，但是，由于高度增殖的回復體細胞可能在RM中被逐漸耗竭；分離出回復體細胞僅能有限傳代以及皮膚黏膜創(chuàng)傷不容易獲得等原因導致了移植物中回復性細胞比例較低。

　　三、RM結合誘導多功能干細胞（iPSC）技術治療RDEB

　　RM結合iPSC技術治療RDEB，是一種新思路。將RDEB患者的回復性細胞重編程為基因矯正的iPSC，然后將這種回復性iPSC分化成目標細胞，產生皮膚類似物用于RDEB自身的全身或局部治療，可能降低RDEB患者的并發(fā)癥、提高生存期和改善生活質量等。

　　有研究顯示，特異性iPSC分化的成纖維細胞能產生Col17，提示成纖維細胞也可作為治療RDEB的細胞來源之一。特異性iPSC的獲取使得人們更好地理解在上皮干細胞、祖細胞及其子代細胞發(fā)育中，Col17缺陷引發(fā)的下游事件。RDEB患者皮膚成纖維細胞和KC來源的特異性細胞iPSC體外可分化成造血和非造血細胞。研究結果強調了RDEB來源的特異性iPSC的潛能：①RDEB來源的特異性iPSC顯示疾病相關表型；②使用已知基因糾正的特異性iPSC產生自體造血移植物，用作系統(tǒng)治療；③產生皮膚細胞治療RDEB患者皮膚和黏膜的損傷。這一技術在理論上可以獲得用之不竭的患者特異性回復性細胞，無需基因矯正，能夠克服基因治療、異體細胞療法等治療方案可能帶來的弊端。

　　RM結合特異性iPSC治療RDEB的潛在風險與下列因素有關：①用胚胎干細胞特異性的轉錄因子重編程，可能有基因毒性，重編程方法使得突變基因增強；②獲得和維持多能表型和種系特異性細胞命運的可信度；③分化的特異性iPSC子代的純度，最少化或避免未分化和潛在致瘤iPSC的存在。

　　四、結語

　　RM這一天然基因治療為RDEB帶來了曙光，但因其明顯的局限性，如回復性KC和干細胞數量有限，無法真正改善患者的生活質量。隨著研究的進展，人們利用嘗試RM聯(lián)合iPSC技術，將Col17A1回復性KC或成纖維細胞誘導為功能性iPSC，然后將此功能性iPSC分化成目標細胞，并進行擴增，用于局部或全身治療。 

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