玫瑰痤瘡是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，根據(jù)臨床表現(xiàn)不同可分為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、肥大型和眼型。美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會的診療指南認(rèn)為，玫瑰痤瘡應(yīng)按照不同亞型給予相應(yīng)的治療。治療方法包括一般護(hù)理、藥物、激光、手術(shù)等。目前針對紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型的α腎上腺素能受體激動劑、β受體阻滯劑、肉毒素A及針對丘疹膿皰型的亞抗生素劑量多西環(huán)素、伊維菌素等的出現(xiàn)，為治療玫瑰痤瘡提供了可能。由于酒石酸溴莫尼定、亞抗生素劑量多西環(huán)素、伊維菌素的使用時間較短，其安全性及功效性尚需更多的臨床研究證據(jù)。

　　玫瑰痤瘡又稱酒渣鼻，典型的臨床表現(xiàn)為面中部為主的一過性或持久性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰。部分患者由于皮脂腺及結(jié)締組織過度增生可出現(xiàn)鼻部或下頜、面頰、前額肥厚性斑塊。還有部分患者會有眼部不適，程度從輕度干燥至瞼緣炎、結(jié)膜炎、角膜炎，最后甚至危及視力。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會將玫瑰痤瘡分為4個亞型，分別為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、肥大型和眼型，并將每個亞型又依據(jù)嚴(yán)重程度分為3個等級。目前認(rèn)為，玫瑰痤瘡的治療應(yīng)按照亞型及分級不同給予相應(yīng)的治療，其中包括一般護(hù)理、藥物、激光、手術(shù)等方法［1-2］。

　　1.紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型

　　紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型主要通過脈沖強(qiáng)光、長脈沖染料激光等物理性方法進(jìn)行治療。目前，α腎上腺素能受體激動劑、β受體阻滯劑、肉毒素A已用于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的治療。

　　1.1α腎上腺素能受體激動劑：玫瑰痤瘡永久性面部紅斑與真皮血管的大小和密度有關(guān)。管腔較大的真皮血管有平滑肌包繞，平滑肌上有α腎上腺素能受體。外用α腎上腺素能受體激動劑使該受體興奮，引起血管收縮，從而使面部紅斑減輕。由于毛細(xì)血管上沒有平滑肌，因此，用α腎上腺素能受體激動劑對毛細(xì)血管無效［3-5］。目前研究較多的α腎上腺素能受體激動劑是酒石酸溴莫尼定［6-11］，而羥甲唑啉及塞洛唑啉治療玫瑰痤瘡的研究相對較少［12-13］。

　　酒石酸溴莫尼定：是高度選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，最早臨床用于治療開角型青光眼。一項(xiàng)553例受試者參加的隨機(jī)、雙盲、對照研究發(fā)現(xiàn)，每日外用1次0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠（活性成分為0.33%溴莫尼定，）治療玫瑰痤瘡面部永久性紅斑有效。藥物在涂抹后30~60min內(nèi)面部紅斑減輕，3~4h達(dá)到療效高峰，可以維持6~12h［14］。另一項(xiàng)對0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠外用1年的開放性臨床研究認(rèn)為，0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠每日1次外用無耐藥性，在使用1年后，臨床紅斑降低程度的評分與使用3個月時無差異。不良反應(yīng)短暫且輕微，主要發(fā)生在使用后的90d以內(nèi)，主要包括紅斑加重、燒灼感、瘙癢感、接觸性皮炎等［8］。目前0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠（MIRVASO?誖）已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療玫瑰痤瘡［5］。

　　羥甲唑啉及塞洛唑啉：羥甲唑啉是塞洛唑啉的衍生物，二者均為選擇性的α1腎上腺素能受體激動劑，同時也具有部分α2腎上腺素能受體激動劑的作用。兩種藥物因有血管收縮作用而被用于治療過敏性鼻炎、鼻出血及眼結(jié)膜炎。對于直徑<200?滋m的真皮下小血管，羥甲唑啉及塞洛唑啉的血管收縮作用不如酒石酸溴莫尼定強(qiáng)；對于毛細(xì)血管，羥甲唑啉及塞洛唑啉同酒石酸溴莫尼定一樣無效。除了收縮血管作用，羥甲唑啉和塞洛唑啉還有抑制中性粒細(xì)胞吞噬作用，并可減少促炎癥因子的產(chǎn)生，因此，對玫瑰痤瘡的炎性皮疹也有一定作用［5，15］。

　　1.2β受體阻滯劑：非選擇性β受體阻滯劑可以阻斷皮膚血管平滑肌β2腎上腺素能受體的擴(kuò)血管作用，同時減輕焦慮和心動過速，從而用于減輕面部潮紅，特別是同時伴有焦慮的面部短暫性潮紅患者。有研究發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾30~120mg/d可以減輕患者的玫瑰痤瘡紅斑［16］。Park等［17］發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合服用普萘洛爾與多西環(huán)素，可以明顯改善玫瑰痤瘡的紅斑和丘疹癥狀。但是，非選擇性B受體阻滯劑對血壓正常的患者，有可能會引起低血壓及心動過緩［16］。

　　1.3肉毒素A注射：由于肉毒素A注射后可收縮血管，已用于改善面頸部紅斑。Bloom等［18］用肉毒素A對25例面部紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者的鼻尖、鼻背及鼻翼進(jìn)行15~45U真皮內(nèi)注射。注射前、注射后1、2、3個月對皮膚紅斑進(jìn)行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射后1、2、3個月與注射前相比，紅斑評分均明顯降低（P<0.05，P<0.001，P<0.05）。Geddoa等［19］對22例頸部及前胸壁紅斑患者進(jìn)行肉毒素A注射，90.9%的患者紅斑得到即刻改善。

　　2.丘疹膿皰型

　　丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的局部治療主要包括外用甲硝唑、壬二酸、克林霉素、磺胺醋酰鈉等，目前美國FDA已批準(zhǔn)的局部用藥包括：0.75%甲硝唑凝膠、乳膏、水劑每天2次；1%甲硝唑凝膠及乳膏每天1次；15%壬二酸凝膠每天2次［20］。1%伊維菌素乳膏是美國Galderma公司研發(fā)的新藥，于2014年12月被美國FDA批準(zhǔn)外用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡［21］。癥狀嚴(yán)重可口服甲硝唑、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或異維A酸，但目前美國FDA僅批準(zhǔn)亞抗生素劑量多西環(huán)素用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的系統(tǒng)治療［22］。

　　2.1亞抗生素劑量多西環(huán)素［16］（subantimicrobialdoseofdoxycycline，SDD）：多西環(huán)素每日50~200mg起到抗生素的作用，該作用與藥物的濃度及劑量相關(guān)，可用于玫瑰痤瘡爆發(fā)或SDD治療抵抗的玫瑰痤瘡患者［1，23］。但是，長期口服抗生素會引起細(xì)菌耐藥及菌群失調(diào)。SDD為口服多西環(huán)素每日1次40mg或每日2次，每次20mg，血藥濃度為<0.5?滋g/ml。該劑量被證明有抗炎作用而無抗生素作用，因此，即使長期服用也不會引起細(xì)菌耐藥及菌群失調(diào)［23-24］。已有藥代動力學(xué)的研究證明，口服SDD9個月，未發(fā)生多西環(huán)素治療抵抗，也未引起多西環(huán)素最低抑菌濃度的增高［16］。一項(xiàng)對537例玫瑰痤瘡患者進(jìn)行的口服SDD16周的多中心、隨機(jī)雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，口服SDD組從第3周開始炎癥皮疹明顯減輕（P<0.005），16周時兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）［22］。另一項(xiàng)研究對SDD與傳統(tǒng)療法每天口服多西環(huán)素100mg治療玫瑰痤瘡進(jìn)行對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SDD在減輕炎癥皮疹數(shù)目上與傳統(tǒng)治療方法相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而傳統(tǒng)方法產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)率是SDD的5倍［16］。美國FDA僅批準(zhǔn)SDD用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，對于僅有紅斑而無丘疹膿皰的玫瑰痤瘡并未推薦服用。但有研究認(rèn)為，SDD治療紅斑有效。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，826例玫瑰痤瘡患者口服SDD12周后，75%的患者面部紅斑減輕或消失［25］。SDD治療玫瑰痤瘡的作用機(jī)制：①抑制炎癥反應(yīng)。研究證明，玫瑰痤瘡患者皮疹甚至周圍的正常皮膚中均有不同程度的血管周圍炎癥，在丘疹膿皰型的皮疹中，毛囊皮脂腺單位及周圍也有炎癥反應(yīng)。SDD抑制炎癥反應(yīng)的機(jī)制，包括抑制中性粒細(xì)胞游走及趨化、抑制淋巴細(xì)胞的活化、增生及遷移、下調(diào)腫瘤壞死因子、IL-1B水平、上調(diào)抗炎癥細(xì)胞因子及抑制活性氧的產(chǎn)生［23，26-27］；②抑制血管擴(kuò)張及新生血管的生成。組織病理顯示，玫瑰痤瘡患者皮疹中有明顯的血管擴(kuò)張、血管通透性增高及微血管密度增加，這種病理變化可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）活性增強(qiáng)及一氧化氮（NO）的增加有關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）不僅能夠上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF表達(dá)，還能增加VEGF作用于受體的效力，從而誘導(dǎo)血管生成。SDD能夠抑制MMP的活性，從而抑制VEGF其對血管的作用［3-4，23］。研究認(rèn)為，NO通過引起血管擴(kuò)張、水腫、炎癥因子的聚集、損傷性氧自由基的產(chǎn)生等作用在玫瑰痤瘡的發(fā)生中發(fā)揮作用。NO的產(chǎn)生受到構(gòu)成型一氧化氮合酶及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶調(diào)控。SDD能夠抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的活性，從而達(dá)到治療玫瑰痤瘡的目的［5，23］；③抑制真皮層彈性纖維、血管壁的破環(huán)。玫瑰痤瘡患者皮損中有明顯的彈性纖維變性，這會導(dǎo)致微血管缺乏真皮組織的支撐而出現(xiàn)微血管擴(kuò)張。SDD能夠抑制MMP的活性，從而減少真皮組織的破壞［28-29］。目前，ORACEA?誖被美國FDA批準(zhǔn)治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，其成分為多西環(huán)素膠囊40mg，包括30mg即釋型多西環(huán)素及10mg緩釋型多西環(huán)素［24］。我國目前尚無亞抗生素劑量的多西環(huán)素。

　　2.2伊維菌素：是由阿維鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素類驅(qū)蟲藥，對多種寄生蟲均具有驅(qū)殺作用。研究發(fā)現(xiàn)，無論口服或外用伊維菌素對丘疹膿皰型玫瑰痤瘡均有治療作用［5，16，21］，但目前，僅1%伊維菌素乳膏外用被美國FDA批準(zhǔn)治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡。伊維菌素治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的機(jī)制目前尚不清楚，可能與其對毛囊螨蟲的殺滅作用及其抗炎癥作用有關(guān)［30］。有研究發(fā)現(xiàn)，伊維菌素能夠下調(diào)核因子?資B激活通路，導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子的產(chǎn)生減少，從而起到抗炎作用［5］。目前，伊維菌素的安全性及功效性已得到一系列研究的證實(shí)［31-33］。其中一項(xiàng)對1%伊維菌素每日外用1次與15%壬二酸每日外用2次的研究發(fā)現(xiàn)，外用1%伊維菌素的不良反應(yīng)較15%壬二酸發(fā)生率低，分別為1.3%及5.3%［32］。另一項(xiàng)962例受試者參加的隨機(jī)、對照、雙盲研究發(fā)現(xiàn)，每日外用1次1%伊維菌素與每日外用2次0.75%甲硝唑凝膠相比，1%伊維菌素對丘疹膿皰的無論從研究者評價或患者滿意度方面都要要明顯優(yōu)于0.75的甲硝唑凝膠，不良反應(yīng)則與0.75%的甲硝唑凝膠相當(dāng)［33］。

　　2.3其他：目前還有一些治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的藥物尚處于研究階段，如能夠抑制炎癥介質(zhì)、Toll樣受體活性及抑制促炎癥細(xì)胞因子作用的過氧化脲；有干擾細(xì)胞質(zhì)膜及廣譜抗菌作用的抗菌肽奧米加南；能夠減少炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、可作用于多個抗炎通路的Sarecyclinehydrochlorid等［34］。

　　3.結(jié)語

　　玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療應(yīng)按照亞型及分級不同選擇相應(yīng)的治療方法。以上藥物的出現(xiàn)為更好地治療玫瑰痤瘡提供了一定的可能。但由于藥物的使用時間均較短，其安全性及功效性尚需更多臨床研究的證據(jù)。