黃褐斑是一種色素沉著性皮膚病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要與紫外線、遺傳、內(nèi)分泌、甲狀腺、肝炎和光毒性藥物等相關(guān)。黃褐斑可通過Wood燈（320~400nm）檢查分為表皮、真皮、混合和未定型，也有用皮膚CT將黃褐斑分為表皮型（71.5%）和混合型（28.5%）［1］。目前黃褐斑的一線治療為外用4%氫醌乳膏，可單用或三聯(lián)療法（4%氫醌乳膏+0.01%氟輕松乳膏+0.05%維A酸乳膏，TCC）［2］，但長(zhǎng)期使用氫醌的安全性令人擔(dān)憂（如接觸性皮炎、褐黃病或致癌）。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)黃褐斑的治療進(jìn)行了大量研究，涌現(xiàn)諸多新藥物。
1口服藥物治療
氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的機(jī)制尚未完全清楚。Karn等［3］將260例黃褐斑患者隨機(jī)分為2組，A組除外用氫醌和防曬乳膏外，另口服氨甲環(huán)酸膠囊250mg，每天2次；B組僅外用氫醌和防曬乳膏。治療12周后，A組患者的黃褐斑面積及嚴(yán)重指數(shù)（MASI）從11.08±2.91降至7.84±2.44，B組的MASI從11.60±3.40降至9.26±3，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在外用氫醌和防曬乳膏的基礎(chǔ)上，加用氨甲環(huán)酸口服，可以增加黃褐斑的療效。A組發(fā)生不良反應(yīng)包括
月經(jīng)量減少（14.7%），噯氣（9.2%），腹痛（6.9%）及患者出現(xiàn)心悸、蕁麻疹和神經(jīng)源性水腫各1例。
2外用藥物治療
外用藥物一直是黃褐斑治療的主要方法，對(duì)表皮型黃褐斑療效最好。
2.1氫醌：4%氫醌乳膏是治療黃褐斑最常見的藥物。氫醌可抑制黑素細(xì)胞合成DNA和RNA，同時(shí)與酪氨酸酶的底物酪氨酸競(jìng)爭(zhēng)，減少酪氨酸轉(zhuǎn)化生成黑素。TCC是目前唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于黃褐斑的藥物組合。
Chan等［2］觀察黃褐斑患者使用TCC和氫醌的療效，TCC組129例外擦TCC乳膏，每天1次，氫醌組131例外擦4%氫醌乳膏，每天2次。治療8周后，TCC組和氫醌組總嚴(yán)重程度評(píng)分降為“無(wú)”或“輕微”者分別為64.2%和39.4%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TCC組48.8%患者及氫醌組13.7%的患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，包括紅斑、皮膚刺激、表皮剝脫和皮膚不適感。Gong等［4］對(duì)233例患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)同樣證明，氫醌+氟輕松+氨甲環(huán)酸混合乳膏對(duì)黃褐斑有顯著療效，其中試驗(yàn)組113例有效率69.91%，對(duì)照組0.88%。除TCC外，以氫醌為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案還有4%氫醌乳膏+10%乙醇酸乳膏+0.01%透明質(zhì)酸乳膏，其療效顯著、不良反應(yīng)小［5］。
2.2氨甲環(huán)酸：也可局部應(yīng)用。Ebrahimi等［6］隨機(jī)給50例表皮型黃褐斑患者一側(cè)面部外擦3%氨甲環(huán)酸溶液，另一側(cè)外擦含3%氫醌溶液+0.01%地塞米松溶液，每天2次，治療12周后，氨甲環(huán)酸組的MASI由31.68±10.32降到10.76±9.43，氫醌+地塞米松組平均MASI由29.52±11.72降至10.48±7.84，兩組的自身前后對(duì)照差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組分別有9例和20例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括紅斑，皮膚刺激，皮膚干燥和輕微表皮剝脫，提示局部使用氨甲環(huán)酸與氫醌+地塞米松療效相同，但氨甲環(huán)酸的安全性較氫醌+地塞米松好。Na等［7］的試驗(yàn)同樣證明了局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑有效，禁忌證包括血管內(nèi)高凝狀態(tài)，獲得性色覺缺陷和對(duì)氨甲環(huán)酸過敏。
2.3木質(zhì)素過氧化物酶：是一種從黃孢原毛平革菌中提取出的活性酶。因木質(zhì)素的分子結(jié)構(gòu)和黑素相似，因此，木質(zhì)素過氧化物酶具有降解黑素的能力。在H2O2的激發(fā)下，木質(zhì)素過氧化物酶能達(dá)到快速祛除黃褐斑的效果［8］。Zhong等［9］給予黃褐斑患者面部外擦木質(zhì)素過氧化物酶洗劑+外擦激活劑，每天2次，治療8周。第28及56天時(shí)，用色度儀測(cè)量患者面部，觀察到黃褐斑及正常皮膚區(qū)域亮度值均明顯提升，未見不良反應(yīng)。
2.4苯丙氨酸：可作為促黑素及β腎上腺素受體的拮抗劑而發(fā)揮治療作用。Katoulis等［10］將40例黃褐斑患者隨機(jī)分為兩組，1組外擦含2%苯丙氨酸乳膏，另1組外擦安慰劑乳膏，每天2次，治療12周后,苯丙氨酸組20例患者中有17例病情有所改善（中度改善11例，明顯改善6例），安慰劑組完成隨訪的17例患者中4例獲得改善，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，苯丙氨酸組及安慰劑組出現(xiàn)不良反應(yīng)（包括紅斑、瘙癢或燒灼感）的例數(shù)分別為6例、2例。
2.5鋅：通過抑制銅離子的吸收，使酪氨酸酶缺乏銅離子而喪失活性。Yousefi等［11］將82例黃褐斑患者隨機(jī)分2組，1組（24例表皮型，16例混合型黃褐斑患者）局部外用10%硫酸鋅溶液，另組（27例表皮型，15例混合型）外用4%氫醌溶液，每晚外擦1次，治療2個(gè)月后，鋅組的MASI從6.3±2.1降至5.0±1.9，氫醌組MASI從6.4±1.6降至3.6±1.3，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖硫酸鋅溶液組療效較氫醌組差，但鋅組僅有2例患者出現(xiàn)炎癥后色素沉著，而氫醌組13例患者出現(xiàn)皮膚刺激反應(yīng)，鋅較氫醌更加安全。
2.6西酸模精華：西酸模是常青石竹目蓼科植物提取物，可抑制酪氨酸酶的活性。Mendoza等［12］比較3%西酸模乳膏與4%氫醌乳膏的療效，45例黃褐斑患者被隨機(jī)分為3組，分別外擦3%西酸模乳膏、4%氫醌乳膏及賦形劑，每天2次。治療8周時(shí)，西酸模組、氫醌組和安慰劑組的MASI下降程度分別為0.60±0.86，0.55±0.62和0.09±0.12西酸模組改善程度好于氫醌組。15例接受西酸模精華治療的患者中有1例出現(xiàn)輕微的脫屑。
2.7二乙酰伯爾定堿及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1仿生寡肽68：可抑制酪氨酸酶的活性，二乙酰伯爾定堿使酪氨酸酶停留在抑制狀態(tài)，基于這個(gè)原理，Pratchyapurit等［13］招募40例黃褐斑患者進(jìn)行試驗(yàn)，每例患者睡前局部涂抹4%二乙酰伯爾定堿精華液配方，白天2次涂抹4%二乙酰伯爾定堿+0.05%轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1仿生寡肽68+防曬乳膏，觀察患者的平均MASI：開始為19.4±8.0，第6周16.2±7.4，第12周10.2±6.5，其下降幅度顯著。
2.8丁雷鎖辛：可通過抑制酪氨酸及酪氨酸相關(guān)蛋白1，達(dá)到治療黃褐斑的目的。MadanMohan等［14］給52例黃褐斑患者（均為表皮型）涂抹0.3%丁雷鎖辛乳膏，每天2次，8周后觀察，患者的平均MASI由試驗(yàn)起始時(shí)的14.73±0.59降至11.09±0.53（第4周末）及6.48±0.43（第8周末），療效顯著，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。
2.9氟他胺：是一種非甾體類抗雄激素藥物，治療黃褐斑的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能通過影響α黑素細(xì)胞刺激素及激活更多的環(huán)磷腺苷，最終減少黑素的生成。Adalatkhah等［15］將74例黃褐斑患者隨機(jī)分為2組，1組局部外用1%氟他胺乳膏，另1組外用4%氫醌乳膏，每天1次，治療4個(gè)月后，兩組MASI均顯示出明顯下降，且基于MASI統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，氟他胺組療效優(yōu)于氫醌組，同時(shí)氟他胺組患者滿意度較高。
3激光治療
激光祛除黃褐斑是基于“選擇性光熱解”理論［16］。臨床上用于治療黃褐斑的激光主要有：①無(wú)創(chuàng)非剝脫式激光：Q開關(guān)激光和強(qiáng)脈沖光；②有創(chuàng)剝脫式激光：二氧化碳激光和鉺激光；③介于有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)之間的點(diǎn)陣激光。
3.1Q開關(guān)激光：是目前治療黃褐斑最常用的激光，主要包括：Q開關(guān)Nd：YAG1064激光、Q開關(guān)Nd：YAG倍頻532激光、Q開關(guān)紅寶石激光及Q開關(guān)紫翠寶石激光等。其中，Q開關(guān)Nd：YAG1064激光大光斑、小能量、多次治療的治療模式應(yīng)用最為廣泛。Hofbauer等［17］用8mm光斑，0.8~1.6J/cm2能量的Q開關(guān)Nd：YAG1064激光治療黃褐斑，每周1次，共10周，隨訪發(fā)現(xiàn)，治療后30d患者的平均改良MASI較療前改善顯著，治療后90d平均改良MASI恢復(fù)到療前水平，81%患者出現(xiàn)了黃褐斑的復(fù)發(fā)甚至加重。療程結(jié)束后7d取組織病理，皮損處黑素減少量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Q開關(guān)點(diǎn)陣紅寶石激光聯(lián)合超聲導(dǎo)入左旋維生素C［18］，2940nm點(diǎn)陣鉺激光聯(lián)合Q開關(guān)Nd：YAG1064激光［19］等均被證明具有良好的療效。
3.2強(qiáng)脈沖光：相比Q開關(guān)激光，強(qiáng)脈沖光能量低、穿透力小，不易引起組織損傷和炎癥后色素沉著。Chung等［20］用一種具有多個(gè)子脈沖的新型強(qiáng)脈沖光PIP（pulseinpulse，PIP）治療黃褐斑，每例黃褐斑患者的一側(cè)面部接受PIP強(qiáng)脈沖光，另一側(cè)接受低能量Q開關(guān)摻釹釔鋁石榴石激光，6個(gè)療程后可觀察到接受PIP強(qiáng)脈沖光照射一側(cè)的黑素指數(shù)由201.3±8.7下降至140.2±21.3，Q開關(guān)激光一側(cè)黑素指數(shù)由192.9±24.3下降至131.0±19.3，兩組間療效顯著，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MASI值較治療前分別下降54.4%和50.0%，未見不良反應(yīng)，可見該模式的強(qiáng)脈沖光治療黃褐斑安全有效。
3.3二氧化碳激光和鉺激光：直接磨削色斑區(qū)域表皮和真皮乳頭層，徹底破壞黑素細(xì)胞，療效顯著但極易造成亞洲黃褐斑患者的炎癥后色素沉著，國(guó)內(nèi)研究報(bào)道較少。Attwa等［21］對(duì)15例難治性黃褐斑行鉺激光治療,皮損處MASI值改善顯著，但所有患者均出現(xiàn)短暫的炎癥后色素沉著。
3.4點(diǎn)陣激光：既有剝脫式激光療效顯著的優(yōu)勢(shì)，又有非剝脫式激光愈合快、色素沉著少的特點(diǎn)。Wanitphakdeedecha等［22］給黃褐斑患者面部使用波長(zhǎng)1410nm，能量20mJ的點(diǎn)陣激光，每月照射1次，共5次，治療后患者的黑素指數(shù)、視覺模擬評(píng)分及MASI結(jié)果均有明顯好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)包括紅疹、干燥和炎癥后色素沉著。建議使用小面積的點(diǎn)陣激光可減少不良反應(yīng)。
4剝脫治療
4.1化學(xué)剝脫劑：傳統(tǒng)的化學(xué)剝脫劑可通過局限性剝脫表皮細(xì)胞的方法直接清除表皮內(nèi)黑素，對(duì)難治性黃褐斑療效較好。常見的化學(xué)剝脫劑包括
水楊酸、維A酸、乙醇酸、羥基乙酸和三氯乙酸等。Moubasher等［23］分別給3組黃褐斑患者外用濃度20%、25%及30%的三氯乙酸換膚，每2周1次，共8次，3組患者的MASI改善度分別為39.9±20.7、64.7±21.9和24.7±33.3，以25%三氯乙酸換膚療效最佳。30%三氯乙酸組出現(xiàn)不良反應(yīng)較多，包括接觸性皮炎（33.3%）及炎癥后色素沉著（13.3%）。治療結(jié)束3個(gè)月后隨訪，32%療效較好的患者出現(xiàn)了黃褐斑復(fù)發(fā)。
4.2物理磨削術(shù)：包括皮膚磨削術(shù)和微晶磨削術(shù)，通過磨削表皮細(xì)胞以促進(jìn)新表皮增生，前者深度達(dá)到真皮乳頭或真皮網(wǎng)狀層；后者僅去除表皮的最上層。Kunachak等［24］對(duì)410例難治性黃褐斑患者進(jìn)行了皮膚磨削術(shù)，97%患者的黃褐斑獲得了永久性清除，僅有3%患者出現(xiàn)治療后復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)主要包括一過性的充血（35%）和色素沉著（40%），2例增生性瘢痕，1例永久性色素減退。
5中醫(yī)藥治療
總結(jié)治療黃褐斑的經(jīng)典古方，包括逍遙散、當(dāng)歸芍藥散、
六味地黃丸、血府逐瘀湯、大黃蟄蟲丸、
桂枝茯苓丸和八珍湯等，被證明有一定療效。經(jīng)典方劑制成的中成藥也開始應(yīng)用，如加味
逍遙丸、血府逐瘀湯、八珍益母丸等。
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綜上所述，隨著對(duì)黃褐斑發(fā)病機(jī)制的探索日益深入，血管生長(zhǎng)因子，黑素生成基因，H19基因，誘生型一氧化氮合酶，Wnt通道調(diào)控基因的發(fā)現(xiàn)，為黃褐斑治療提供新的思路。
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