痤瘡是好發(fā)于青春期的毛囊皮脂腺單位慢性炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。目前認(rèn)為，雄激素誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)度分泌、痤瘡丙酸桿菌增殖、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化及炎癥和免疫等因素可能與之相關(guān)。激素是痤瘡最重要的內(nèi)源性因素，雄激素分泌增多或皮脂腺對(duì)雄激素敏感性增高與痤瘡密切相關(guān)。但除雄激素外，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、糖皮質(zhì)激素等也與痤瘡有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗及其誘導(dǎo)的胰島素水平和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）水平異常也與痤瘡發(fā)生密切相關(guān)。

　　1胰島素抵抗

　　胰島素抵抗是指脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、肝細(xì)胞對(duì)正常濃度的胰島素產(chǎn)生反應(yīng)不足的現(xiàn)象，這些細(xì)胞需要更高的胰島素濃度才能對(duì)胰島素產(chǎn)生反應(yīng)，從而出現(xiàn)代償性高胰島素血癥［1］。對(duì)胰島素抵抗的評(píng)價(jià)方法除了“金標(biāo)準(zhǔn)”的正常血糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)和最小模型法結(jié)合多樣本靜脈葡萄糖糖耐量試驗(yàn)外，還包括空腹血糖、空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)同時(shí)測(cè)定胰島素釋放曲線、定量胰島素敏感性檢測(cè)指數(shù)、持續(xù)輸注葡萄糖模型分析、胰島素耐量試驗(yàn)、胰島素抑制試驗(yàn)、體值指數(shù)、腰圍、腰臀比等方法［2］。

　　研究表明，胰島素抵抗引起代償性的高胰島素血癥不僅是代謝綜合征的重要誘發(fā)因素，還可導(dǎo)致多種疾病，如痤瘡［3］、痤瘡相關(guān)綜合征［4］、上皮性腫瘤等。這些疾病看似不相關(guān)，但均以不受調(diào)節(jié)的組織生長(zhǎng)為特征，并伴隨血胰島素和游離IGF-1的升高，以及胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBP）1/3和性激素結(jié)合蛋白的下降［1］。

　　2胰島素抵抗與痤瘡

　　雄激素誘導(dǎo)的皮脂腺過(guò)度分泌是痤瘡發(fā)生的前提條件［5］，但目前認(rèn)為其他激素，尤其是潛在胰島素代謝變化導(dǎo)致的血循環(huán)中，胰島素和IGF-1水平的升高也是痤瘡的重要內(nèi)源性因素［6-7］。痤瘡與血清胰島素與IGF-1水平密切相關(guān)，青春期部分青少年胰島素的敏感性出現(xiàn)暫時(shí)性下降，伴隨胰島素水平一定程度的升高，此時(shí)出現(xiàn)了“生理性胰島素抵抗”；與此同時(shí)，生長(zhǎng)激素分泌的增加也促進(jìn)肝臟分泌合成IGF-1，伴隨著性激素結(jié)合蛋白和IGFBP-1水平的下降。在青春晚期，胰島素和IGF-1水平達(dá)到頂峰，于25歲以后逐漸下降，此時(shí)大部分痤瘡緩解，但血清雄激素水平并未出現(xiàn)顯著下降。胰島素及IGF-1水平的變化與尋常痤瘡發(fā)生及緩解的曲線高度一致［1,6］。

　　有研究發(fā)現(xiàn)，15~26歲男性重度痤瘡患者的空腹血糖、空腹胰島素水平和穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)比健康對(duì)照組高［6］。青春期后痤瘡患者面部平均油脂分泌率、血清雙氫睪酮、脫氫表雄酮硫酸鹽水平與血清IGF-1水平呈正相關(guān)［8］。對(duì)于>25歲的青春期后痤瘡患者，如對(duì)常規(guī)抗痤瘡治療耐受或伴有其他雄激素增多癥表現(xiàn)，應(yīng)考慮可能存在病理性的胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，成年女性IGF-1水平與痤瘡嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［9］。目前研究已證實(shí)，IGF-1具有促進(jìn)腎上腺與性腺合成雄激素，影響雄激素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，刺激表皮、真皮及皮脂腺細(xì)胞增殖，促進(jìn)脂質(zhì)合成及誘導(dǎo)炎癥因子生成等作用，從而誘導(dǎo)痤瘡發(fā)生［7］。胰島素也同樣具有促進(jìn)腎上腺及性腺合成雄激素的作用，并能夠抑制肝臟雄激素結(jié)合蛋白生成，還能刺激肝臟分泌IGF-1。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素和IGF-1均可增加生長(zhǎng)激素對(duì)皮脂腺細(xì)胞的刺激作用，并增加胰島素受體、IGF-1受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2b下游信號(hào)通路的有絲分裂。在永生化SEB-1皮脂腺細(xì)胞中，IGF-1可激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B和絲裂原活化蛋白激酶/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并通過(guò)增加固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1的表達(dá)，導(dǎo)致皮脂腺脂質(zhì)生成。另外胰島素雖然在結(jié)構(gòu)上與IGF-1相關(guān)，但在刺激皮脂腺脂質(zhì)合成上明顯較IGF-1弱［1,7］。

　　3胰島素抵抗與痤瘡相關(guān)綜合征

　　痤瘡作為眾多痤瘡相關(guān)綜合征的一種臨床表現(xiàn)，也為胰島素抵抗參與痤瘡的發(fā)生提供了依據(jù)。其中包括多囊卵巢綜合征（PCOS）、高雄激素耐胰島素-黑棘皮綜合征（HAIR-AN綜合征）等［10］。

　　3.1PCOS：臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀少或閉經(jīng)，少排卵或不排卵，臨床或生化的高雄激素血癥，多囊卵巢。高雄激素血癥、促性腺激素分泌的改變以及胰島素抵抗是PCOS主要的發(fā)病機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者缺乏維生素D可能是導(dǎo)致胰島素調(diào)節(jié)紊亂的原因或是其結(jié)果［4］。患者常伴有胰島素抵抗,導(dǎo)致高胰島素血癥，從而增加患2型糖尿病、肥胖（尤其是中心性肥胖）、心血管疾病等代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)［4,11］。PCOS患者血胰島素、IGF-1、雄激素通常維持在高水平，性激素結(jié)合蛋白水平降低。胰島素和IGF-1導(dǎo)致了腎上腺、性腺分泌過(guò)多的雄激素，抑制肝臟性激素結(jié)合蛋白分泌，從而增加雄激素的生物活性，并刺激垂體分泌黃體生成素［12-13］。

　　此外，PCOS患者經(jīng)常伴有不孕、多毛、痤瘡和脫發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者23%~35%患有痤瘡，在患有頑固性痤瘡的女性中PCOS患病率達(dá)到51.2%［14］。因此對(duì)患有嚴(yán)重、遲發(fā)性、持續(xù)性痤瘡以及對(duì)治療抵抗的女性痤瘡患者要警惕PCOS的可能性。除女性外，患PCOS婦女的男性親屬往往也出現(xiàn)糖代謝紊亂、雄激素代謝異常，這可能代表代謝綜合征的一種特殊表型［4,15］。

　　臨床檢查包括激素測(cè)定、卵巢超聲及排卵檢查、月經(jīng)周期的評(píng)估。用口服糖耐量試驗(yàn)、胰島素測(cè)定和C肽測(cè)定以及黃體生成素釋放試驗(yàn)來(lái)評(píng)估PCOS患者患代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。治療包括生活方式的干預(yù)、胰島素增敏劑（二甲雙胍）、口服避孕藥等［4,15］。

　　3.2HAIR-AN綜合征：主要表現(xiàn)為高雄激素血癥、胰島素抵抗、黑棘皮病。本病也可伴有痤瘡、皮膚油膩、多毛、脫發(fā)、月經(jīng)紊亂等雄激素過(guò)多的癥狀。通常這些患者會(huì)出現(xiàn)胰島素水平增高，睪酮、雄烯二酮水平升高，但黃體生成素、催乳素水平、腎上腺功能正常。HAIR-AN綜合征最初的異常是胰島素抵抗和胰島素水平升高，影響卵巢對(duì)類固醇的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致雄激素過(guò)度分泌。在某些患者中，發(fā)現(xiàn)胰島素受體明顯下降或其受體基因突變。大量未與胰島素受體結(jié)合的游離胰島素與IGF-1受體結(jié)合，促進(jìn)卵巢雄激素分泌增多，導(dǎo)致皮脂腺分泌，皮脂增多。胰島素和IGF-1通過(guò)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1可刺激皮脂腺脂質(zhì)合成，是本病發(fā)生痤瘡的原因。此外，高胰島素血癥和高雄激素血癥共同刺激上皮細(xì)胞增殖和黑素細(xì)胞聚集，以及在角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞上，胰島素與胰島素受體以及IGF受體結(jié)合可導(dǎo)致表皮變厚，是導(dǎo)致黑棘皮病皮損的原因。本病治療上與PCOS類似［4,15］。

　　4吸煙與胰島素抵抗及痤瘡的關(guān)系

　　痤瘡與吸煙的關(guān)系復(fù)雜，目前尚有爭(zhēng)議。有研究表明，與非吸煙者相比，長(zhǎng)期慢性吸煙者表現(xiàn)出胰島素抵抗、高胰島素血癥以及血脂異常，并且17羥孕酮、雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素的反應(yīng)也高于對(duì)照組。吸煙可抑制21羥化酶引起腎上腺雄激素分泌增多，導(dǎo)致吸煙者和反常性痤瘡患者的胰島素抵抗和血脂異常［1］。盡管吸煙在加重尋常痤瘡的發(fā)病機(jī)制上存在爭(zhēng)議，但其在反常性痤瘡中的作用是明確的，而胰島素抵抗也是反常性痤瘡的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一［16-17］。吸煙所引起的胰島素抵抗和高胰島素血癥可為痤瘡的發(fā)生提供新的思路［7］。

　　5腫瘤發(fā)生與痤瘡及胰島素抵抗

　　有研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重、持續(xù)性男性痤瘡患者其前列腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較健康男性高［18］。肢端肥大癥、PCOS患者以及患有血清胰島素、IGF-1升高的痤瘡相關(guān)疾病的患者有癌癥發(fā)病率增加的風(fēng)險(xiǎn)。IGF-1是生長(zhǎng)激素的主要介質(zhì)，對(duì)細(xì)胞增殖和分化有強(qiáng)大的作用，是強(qiáng)效細(xì)胞凋亡抑制劑。血清胰島素、IGF-1水平升高會(huì)增加患乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此，表現(xiàn)為胰島素抵抗和高IGF-1水平的持續(xù)性痤瘡患者，應(yīng)被視為一種癌癥風(fēng)險(xiǎn)增高的臨床表現(xiàn)。對(duì)這些患者應(yīng)用胰島素增敏劑治療不僅可以改善痤瘡癥狀，還可以降低癌癥發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)［7,19］。

　　6飲食與痤瘡及胰島素抵抗

　　目前認(rèn)為高糖、碳水化合物飲食及高乳制品飲食都可以促進(jìn)胰島素、IGF-1的分泌，引起胰島素抵抗，促使痤瘡發(fā)生。高胰島素及高IGF-1水平可通過(guò)影響雄激素受體活性，使皮脂分泌，卵泡上皮生長(zhǎng)和毛囊角化從而誘導(dǎo)痤瘡，并且這兩種飲食均可刺激西羅莫司靶蛋白的復(fù)合體，其活化不僅參與痤瘡的發(fā)病機(jī)制，還參與胰島素抵抗的發(fā)生［3，20］。

　　雖然乳制品的血糖指數(shù)只有15~30，但其胰島素指數(shù)為90~98。已有研究表明，牛奶蛋白質(zhì)組分中的酪蛋白（80%）具有較強(qiáng)的促IGF-1分泌作用，而乳清蛋白（20%）是促胰島素分泌的主要組分［21］。同時(shí)牛奶本身含有活性的IGF-1和IGF-2以及致粉刺的激素，如雌激素、孕激素、雄激素前體和5α還原酶類固醇［22］。除此之外，牛奶的攝入增加了IGF-1/IGFBP-3的比例，使IGF-1的生物利用度增加［21］。在一項(xiàng)前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)美國(guó)男孩的脫脂牛奶的攝入量和痤瘡顯著相關(guān)。因此推測(cè)，導(dǎo)致痤瘡發(fā)病更可能的是牛奶中親水性蛋白組分增加胰島素、IGF-1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而加重痤瘡。脫脂牛奶已被證實(shí)，是2型糖尿病患者的促胰島素分泌劑［23］。

　　高糖飲食可引起高血糖，為此胰腺分泌大量胰島素來(lái)降低血糖。過(guò)低的血糖可誘發(fā)腎上腺釋放雄激素，從而介導(dǎo)肝臟釋放糖原儲(chǔ)備而使血糖恢復(fù)正常。但低血糖可增加機(jī)體對(duì)食物的渴求，使機(jī)體陷入一個(gè)再次食用高糖食物的循環(huán)中。此時(shí)胰島素的敏感性降低了，出現(xiàn)高胰島素血癥，這就是所謂的胰島素抵抗。慢性和急性的高胰島素血癥引發(fā)激素級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)刺激游離IGF-1分泌增加，減少IGFBP-3水平，有利于組織生長(zhǎng)。游離IGF-1是幾乎所有機(jī)體組織的一個(gè)強(qiáng)有力的有絲分裂原，通過(guò)使毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過(guò)度來(lái)促進(jìn)痤瘡的發(fā)生。當(dāng)高胰島素血癥或攝入高血糖食物后，IGFBP-3水平的降低使游離IGF-1分泌增多，并可促進(jìn)細(xì)胞增殖［1,24］。有研究表明，低糖飲食可改善胰島素敏感性，與痤瘡皮損的改善密切相關(guān)［1,23,25］。

　　7結(jié)語(yǔ)

　　痤瘡并不是單純的青春期疾病，也可能是胰島素抵抗所致的綜合征中的一種表現(xiàn)，重度痤瘡可能與代謝綜合征［25］等有一定相關(guān)性。對(duì)于伴有胰島素抵抗的痤瘡表現(xiàn)應(yīng)遵循個(gè)性化治療，可采取生活方式的干預(yù)（控制體重、低糖飲食、戒煙）、胰島素增敏劑（二甲雙胍）［26］、口服避孕藥等治療。