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英國批準(zhǔn)千年公司多發(fā)性骨髓瘤治療藥Velcade上市

2014-05-11 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體,可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)濃度中起到重要作用,以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

  Bortezomib是一種蛋白酶體抑制劑,能夠特異性抑制哺乳動物細(xì)胞內(nèi)26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性,對細(xì)胞內(nèi)一連串的信號發(fā)送產(chǎn)生影響,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

  英國已批準(zhǔn)千年制藥公司的Velcade(bortezomib)注射液用于先前至少已經(jīng)接受過兩種療法的治療并在最后一次治療后,疾病出現(xiàn)進(jìn)展的多發(fā)性骨髓瘤。

  ●毒理學(xué)

    用中國倉猝鼠卵巢細(xì)胞進(jìn)行體外染色體畸變分析顯示硼替佐米有誘裂活性(染色體結(jié)構(gòu)畸變)。體外誘變性分析(埃姆斯試驗)和小鼠體內(nèi)小核分析結(jié)果顯示硼替佐米沒有基因毒性。

  尚未對生育影響進(jìn)行研究,但是在一般毒理學(xué)研究中對生殖組織進(jìn)行了評價。6個月的大鼠毒理研究顯示,劑量≥0.3mg/㎡(臨床推薦劑量的1/4)時發(fā)現(xiàn)對卵巢有變性的作用,劑量為1.2mg/㎡時發(fā)現(xiàn)有變性的改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。

  藥代動力學(xué)

  對8名多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.3mg/㎡,最大血藥濃度中值為509ng/m1(范圍109—1300ng/m1),肌酐清除率為3l—169ml/min。對晚期惡性腫瘤患者給予本品1.45—2.00mg/㎡,首劑量后的平均消除半衰期為9—15小時。作為單藥,推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)尚不完全明確。

  ●代謝

  利用人體肝微粒體和互補(bǔ)脫氧核糖核酸(cDNA)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同工酶進(jìn)行的體外研究顯示,硼替佐米主要通過細(xì)胞色素P450酶系的3A4、2D6、2C19、2C9和IA2酶氧化代謝。主要代謝途徑是去硼酸化,形成2個去硼酸化代謝物,再通過羥基化形成幾個代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10—30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示,血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原形藥物低。

  ●藥效學(xué)

  硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體,可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)濃度中起到重要作用,以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會影響細(xì)胞內(nèi)多級信號串聯(lián),這種對正常的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。

  ●分布

  尚未對推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的分布容積進(jìn)行研究。濃度為100—1000ng/ml時,硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為83%。

(實習(xí)編輯:周小芳)

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