雜交瘤技術的結晶1974年，英國劍橋大學的德國籍科學家GeorgesKohler博士和他的阿根廷同事CesarMilstein博士將小鼠骨髓瘤細胞和經(jīng)綿羊紅細胞(SRBC)免疫的小鼠脾細胞(B淋巴細胞)在體外進行兩種細胞融合，結果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長繁殖，又能分泌抗SRBC抗體。他們稱這種雜交細胞系為雜交瘤(Hybridoma)。這種雜交瘤細胞既具有骨髓瘤細胞能大量無限生長繁殖的特性，又具有抗體形成細胞合成和分泌抗體的能力。它們是由識別一種抗原決定簇的細胞克隆所產生的均一性抗體，故稱之為單抗。只要抗原能引起小鼠的抗體應答，研究者用雜交瘤技術就可獲得幾乎所有抗原的單抗。

　　單克隆抗體(McAb，簡稱單抗)通過特殊的識別系統(tǒng)辨別出腫瘤細胞致命的信息，識別它們特異的靶：腫瘤組織表面的蛋白結構。這種選擇性地摧毀腫瘤細胞而健康細胞基本不受影響的靶向治療，為腫瘤患者的治療帶來了希望。

　　單抗的出現(xiàn)，給人們極大的振奮。當時的《紐約時報》將它形容為“對抗腫瘤的青霉素”。這一溢美之辭似乎很快得到了見證，1982年，在接受單抗治療的淋巴瘤患者中第一次出現(xiàn)了腫瘤縮小的現(xiàn)象。從此，單抗的傳奇開始了。

　　初期臨床試驗的失落

　　但是，科研的進程似乎總是要遇到挫折的。在隨后近10年的時間中，研究者陸續(xù)開展了總共25項規(guī)模不一的臨床研究，但只治愈了3例患者，于是，對單抗臨床功效和應用前景的懷疑開始產生并很快在該研究領域蔓延開來。

　　面對各種猜疑和困境，長期從事抗體研究的資深專家德國ScheringAG公司實驗腫瘤學專家AndreasMenrad博士告誡同行，“將單抗應用于臨床有很長而艱辛的路要走，不可急于求成”。Ce鄄sarMilstein博士則將當時的研究困境歸結于對單抗確切的作用方式缺乏理解所致。1999年，CesarMilstein博士在對單抗的初期研究總結中認識到，將單抗與毒素或放射性物質結合后，注射入人體內可能會產生更好的效果。但這些設想離將單抗成功地用于臨床還有相當長的距離。

　　新技術推動單抗復興

　　科研總是在迂回中找到前進的方向。隨著分子生物學的快速發(fā)展和研究者堅持不懈的努力，研究者終于找到了克服單抗臨床應用困難的新方法。他們發(fā)現(xiàn)，研發(fā)低免疫源性單抗、改善人抗體反應的技術是單抗藥物真正進入臨床的關鍵。研究者嘗試用人類蛋白質來開發(fā)第二代單抗，以便于將其副作用的風險降到最低。正如Menrad博士所說，單抗的人源化使其臨床問題的解決走上了正軌。此時的研究者在構建人源化抗體時，也已經(jīng)學會怎樣避免丟失其關鍵的結合能力。這些新技術包括嵌合體技術、人源化技術、靈長目源技術以及轉基因技術。利用這些技術，研究者可以從小鼠或噬菌體中生產出人源化抗體。

　　相對于第一代單抗，第二代單抗不同程度地降低了人體對外源蛋白的抗體反應?；蚬こ碳夹g的發(fā)展可以消除單抗的免疫原性，使單抗藥物在臨床上達到高劑量、反復地應用，從而達到治療效果而不至于引起人對其產生免疫反應。隨著完全人源化抗體這一新技術在生物化學工業(yè)中的廣泛應用，這一領域近年來的每5個新發(fā)現(xiàn)中就有一個是單抗。

　　臨床功效帶來廣闊前景

　　從上世紀90年代早期開始，有關單抗的臨床試驗開始顯示出明顯功效。由美國Genentech/Idec公司研發(fā)的利妥昔單抗是一個重組的嵌合抗CD20的單抗，用于難治性的低分化或濾泡型非霍奇金氏B細胞淋巴瘤。它于1997年進入臨床應用，標志著單抗正式進入臨床治療階段，并開拓了治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的新途徑。

　　目前，臨床用于治療惡性腫瘤的單抗主要有兩大類。其一是獨立的單抗可直接啟動生長抑制信號或誘導凋亡，或間接激活宿主防御機制發(fā)揮抗腫瘤的活性；其二是作為靶向制劑，通過偶聯(lián)物或連接物，單抗不具有誘導或激活作用，僅作為其他活性藥物的腫瘤組織靶向定位載體工具。通過單抗的靶向定位，在局部使代謝前體藥物活化發(fā)揮抗腫瘤的作用。當前的研究進展表明，單抗作為單獨治療藥物已被證明是有效的，多數(shù)情況下與常規(guī)藥物或者其它單抗聯(lián)合應用具有協(xié)同作用。

　　盡管單抗具有巨大的臨床應用潛力，但目前臨床上單抗治療的費用仍然過于昂貴。德國ScheringAG公司的抗體表達和純化專家DieterMoosmayer博士表示，發(fā)現(xiàn)新的或改進已有的細胞株，可能滿足單抗的高效工業(yè)化培養(yǎng)和生產需求；而最為引人注目的發(fā)展方向是通過轉基因技術改造植物或動物，以便可以從莊稼或羊奶中獲取單抗。

（實習編輯：周小芳）