2015年8月，美國前總統(tǒng)卡特因黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移使用PD-1抑制劑（K藥），12月份磁共振檢查宣布：未找到可見腫瘤！腫瘤完全消失了！2016年3月卡特在家鄉(xiāng)宣布在醫(yī)生的建議下停藥，卡特痊愈了?？ㄌ赜盟挠H身“治愈”經(jīng)歷讓更多人認(rèn)識到免疫細(xì)胞治療的切實療效與無限可能，給無數(shù)困擾中的患者帶來新希望。

自上市之日起K藥就破天荒的一次獲批15種腫瘤適應(yīng)癥，由此，K藥的“免疫之王”之名得以傳揚，而它也徹底改變了全球最難治、最復(fù)雜的肺癌治療格局。

近日，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)信息顯示，默沙東的帕博利珠單抗（K藥）又一新適應(yīng)癥獲批。該適應(yīng)癥為K藥聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇）一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌，且這一適應(yīng)癥無需考慮患者PD-L1表達(dá)情況。

短短八個月內(nèi)，K藥馬不停蹄地陸續(xù)獲批三個肺癌一線治療適應(yīng)癥，成為國內(nèi)獲批肺癌適應(yīng)癥最多的PD-1單抗，當(dāng)之無愧的免疫之王，適應(yīng)癥分別如下：

2019年3月28日，NMPA批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療用于EGFR/ALK基因突變陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌；

2019年9月29日，NMPA批準(zhǔn)K藥用于PD-L1表達(dá)≥1%（NMPA批準(zhǔn)的檢測）且EGFR/ALK基因突變陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；

2019年11月29日，NMPA批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

至此，K藥已經(jīng)基本達(dá)成肺癌一線治療的全覆蓋，以一騎絕塵之式占領(lǐng)了免疫治療的高地，將其他PD-1單抗遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后。

臨床試驗開展大而全加速本土化落地

K藥之所以能如此快速高效地陸續(xù)獲批新適應(yīng)癥，得益于K藥臨床試驗的開展策略。

2017年時，K藥相關(guān)的臨床研究已經(jīng)高達(dá)558個，甩了其他PD-1/PD-L1藥物一大截，2019年再創(chuàng)新高達(dá)到873個，可謂是當(dāng)今的PD-1/PD-L1藥物的“臨床研究之王”。其中多項大型III期臨床試驗紛紛落地中國，開設(shè)中國亞組或者直接與中國研究者合作開展貼合中國患者需求的臨床試驗，加速針對中國高發(fā)和高增長癌種的“本土化”落地推進。

說到中國高發(fā)癌種，肺癌是當(dāng)之無愧的第一名，除此之外，消化道腫瘤也“不甘示弱”，胃癌肝癌食管癌緊隨其后。消化道腫瘤一直以來就是一塊難啃的骨頭，可用藥物有限，治療效果不佳，備受期待的免疫治療也在消化道腫瘤上屢屢碰壁，在征途顛簸的情況下，K藥終于撞出第一個突破口——食管鱗癌。

一項代號為KEYNOTE-181的臨床試驗，招募了來自全球的628例復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性食管癌患者，發(fā)現(xiàn)食管鱗癌對免疫治療有明顯偏好，特別是PD-L1陽性的患者中，K藥組和化療組的中位總生存期分別為9.3個月和6.1個月，降低了31%的疾病死亡風(fēng)險。K藥也因此被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性的PD-L1CPS≥10的食管鱗癌。

是不是只有PD-L1陽性才適合免疫治療呢，答案是否定的，后續(xù)KEYNOTE-181研究的亞洲亞組和中國亞組分析發(fā)現(xiàn)，亞洲尤其是中國食管鱗癌患者，使用K藥數(shù)據(jù)甚至更優(yōu)于全球PD-L1陽性的食管鱗癌患者。

在123例中國復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性食管癌患者中（其中119例都是食管鱗癌），K藥組和化療組的中位總生存期分別為8.4個月和5.6個月，降低了55%的疾病死亡風(fēng)險。

更重要的是，K藥組的1年生存率也超過化療組的一倍（36.3%vs.16.7%），意味著原先不能活過1年的食管鱗癌患者在K藥的幫助下可以活得更長更好！當(dāng)然，如果是PD-L1CPS≥10的食管鱗癌，K藥組和化療組的中位總生存期分別為12個月和5.3個月，生存時間翻倍達(dá)到驚人的1年，降低了66%的疾病死亡風(fēng)險；K藥組的1年生存率更是化療組的三倍多（53.1%vs.16.1%）！

K藥會是中國食管癌患者期待已久的MR.RIGHT嗎？

為什么免疫治療如此偏好中國的食管鱗癌？

有專家認(rèn)為，中國食管癌人群的病理類型、發(fā)病部位、臨床特征還是治療反應(yīng)等方面，均和西方人群有較大差異。

中國食管鱗癌多見，可以說是“吃”出來的癌癥，長期抽煙喝酒，吃滾燙、腌制的食物，都會損傷食管上皮細(xì)胞，積累更多的腫瘤突變負(fù)荷，最終導(dǎo)致食管鱗癌。

另一方面，食管癌大多發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移沒有手術(shù)機會，而且藥物治療選擇有限，只有傳統(tǒng)的化療，大多食管癌患者化療后會出現(xiàn)再度復(fù)發(fā)。中國食管癌腫瘤負(fù)荷高，化療效果不佳，反而使用免疫治療開創(chuàng)了一片新天地，證明了東西方人群食管癌在免疫治療方面的巨大差異。

PD-1單抗之所以成為當(dāng)今討論度極高的新型治療，一是因為療效，二是因為安全性好。以KEYNOTE-181中國亞組研究為例，K藥組的三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率只有化療組的一半（21.0%vs.42.4%）。較傳統(tǒng)化療帶來的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、嘔吐、脫發(fā)相比，免疫治療的安全性更好，副作用較小，并且相對容易管理和控制。

K藥兼具了免疫治療療效和安全性，其臨床實驗也被一眾腫瘤專家們視為標(biāo)準(zhǔn)參照。廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所所長吳一龍教授曾現(xiàn)身說法：“我過去也認(rèn)為PD-1單抗都一樣，實際使用中發(fā)現(xiàn)它們雖然都是大分子生物單抗藥物，但結(jié)構(gòu)上的微小不同可能導(dǎo)致療效和安全性大有不同，要針對獲批適應(yīng)癥合理選擇用藥。比如K藥是目前唯一獲批三個肺癌一線治療適應(yīng)癥的PD-1單抗，已經(jīng)成為肺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)。”

和KEYNOTE-181相同的是，在肺癌的KEYNOTE-042和KEYNOTE-407研究中，K藥的中國人群數(shù)據(jù)也顯示優(yōu)于整體全球人群數(shù)據(jù)的明顯傾向，中國人群死亡風(fēng)險降低的幅度約為全球人群的兩倍，安全性基本一致：

K藥是不是最適合中國人的PD-1單抗，答案有待更多來自中國臨床研究的數(shù)據(jù)揭曉。我們也期待K藥能夠在中國“本土化”上繼續(xù)發(fā)力，惠及更多患者。

畢竟，K藥在美國已經(jīng)是當(dāng)之無愧的“免疫藥物之王”，從2014年獲批首個惡性黑色素瘤適應(yīng)癥以來，治愈了美國總統(tǒng)卡特，到現(xiàn)在陸續(xù)獲批的22個適應(yīng)癥，可以說是屢戰(zhàn)屢勝。

我們也憧憬適應(yīng)癥收割機K藥能夠盡快在中國斬獲食管癌適應(yīng)癥，繼續(xù)刷新自己的常勝記錄，依此為突破口征服消化道腫瘤版圖。K藥的下一個適應(yīng)證是否為大家所想的食管癌，讓我們拭目以待。