二甲雙胍——2型糖尿病的經(jīng)典降糖藥物，近年來，被發(fā)現(xiàn)多種超越糖尿病領(lǐng)域的新用途。除了其份內(nèi)的降糖作用外，研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍跨界發(fā)揮了很多意想不到的作用：改善多囊卵巢綜合征、改善腸道菌群、逆轉(zhuǎn)肺纖維化、減肥作用、抗衰老、抗癌、預(yù)防霧霾引起的炎癥、治療部分自閉癥、協(xié)助戒煙、逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙、心血管保護(hù)作用、治療脫發(fā)等等。

夸張地說，“只有你想不到，沒有二甲雙胍做不到的！”種種功效可謂五花八門，這名老牌降糖猛將搖身一變，極富戲劇性地成為了醫(yī)學(xué)界的“當(dāng)紅炸子雞”，普羅大眾心目中無所不能、包治百病的神藥。這些基礎(chǔ)研究或早期臨床研究顯示二甲雙胍的某些功效，毫不意外地會引起自媒體的競相轉(zhuǎn)發(fā)追捧，千千萬萬患者聞風(fēng)而動甚至對醫(yī)生的醫(yī)療決策產(chǎn)生影響。

今年9月5日國際著名的學(xué)術(shù)期刊JAMAOncology（影響因子高達(dá)22.4分）在線發(fā)表了一篇關(guān)于二甲雙胍聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的研究。

研究一經(jīng)報道，即刻引起了廣泛關(guān)注。國內(nèi)某公眾號發(fā)布的研究解讀在短短24小時內(nèi)閱讀量突破6萬。該研究聲稱，在初診為晚期NSCLC且伴有EGFR敏感突變的非糖尿病患者中，聯(lián)合使用二甲雙胍能顯著提高EGFR-TKI的有效率（ORR），并延長無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）[1]。這個結(jié)果對廣大肺癌患者來說不啻是“久旱逢甘霖”！

使用EGFR-TKI治療的晚期肺癌患者，聯(lián)合價格便宜、副作用小、安全可及的二甲雙胍后，中位無疾病生存時間延長了3.2個月，總生存時間延長了14.2個月。這一結(jié)果給患者帶來的獲益可謂超過了很多價格昂貴的聯(lián)合治療方法！作為研究了二甲雙胍十余年的研究者，我們非常希望看到這樣的結(jié)果！

但是，興奮之余，我們仔細(xì)梳理了同領(lǐng)域類似研究的結(jié)果，并深入咀嚼墨西哥這項研究的細(xì)節(jié)。令我們感到意外的是，這項研究的設(shè)計、執(zhí)行和數(shù)據(jù)質(zhì)量均存在非常大的漏洞。鑒于JAMAOncology的影響力，這項研究的結(jié)論極有可能會對臨床醫(yī)生的臨床決策產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。因此，我希望媒體和醫(yī)患都能冷靜思考并仔細(xì)解讀這一結(jié)果。

首先，這項來自于墨西哥國立癌癥研究所的報道宣稱這是全球首個在上述人群中進(jìn)行的有關(guān)二甲雙胍抗癌療效的前瞻性研究（研究于2016年在ClinicalTrials.gov注冊，NCT03071705），但無論是在研究注冊時間，還是發(fā)表時間上，真正的全球首個前瞻性研究是來自于我們中國，這個EGFR敏感突變比例最高的國度（研究于2013年5月在ClinicalTrials.gov注冊，NCT01864681；于2019年8月14號在線發(fā)表于ClinicalCancerResearch）。

更為關(guān)鍵的是，我們中國團(tuán)隊的這一研究設(shè)計更為合理、執(zhí)行更為嚴(yán)格（多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照），但得到的結(jié)果卻與上述研究截然相反：二甲雙胍聯(lián)合吉非替尼相比于安慰劑聯(lián)合吉非替尼并未帶來臨床上的獲益，反而顯著增加了腹瀉等不良反應(yīng)。

墨西哥國立癌癥研究所的這項報道是一個開放性、隨機(jī)對照研究，評估了初診EGFR敏感突變陽性的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI聯(lián)合二甲雙胍治療或EGFR-TKI單藥治療的療效及安全性。研究的隨機(jī)設(shè)計采用簡單隨機(jī)，按照1∶1的比例進(jìn)行分配。然而，有一個細(xì)節(jié)引起了我們的注意，研究者在2018年ASCO年會上投稿的摘要中納入了116例患者，其中EGFR-TKI聯(lián)合二甲雙胍組49例，EGFR-TKI單藥組67例，兩組的患者數(shù)量上出現(xiàn)了較大差異；

而在隨后2018年ASCO會議期間公布的壁報上，研究總共納入139例患者（這一樣本量與后續(xù)JAMAOncology全文發(fā)表的數(shù)據(jù)一致）。鑒于ASCO的摘要投稿截止日期為2018年2月13號，壁報的上傳截止時間為2018年4月30號，這也就意味著在短短的2個月之內(nèi)，研究新納入了23例患者進(jìn)行分析，且其中20例被分配到了二甲雙胍組，而僅僅3例被分配到了EGFR-TKI單藥治療組（圖1,2）。

這一紕漏是否是由于隨機(jī)分配或隨機(jī)隱匿被破壞所導(dǎo)致？或者說研究其實從未執(zhí)行隨機(jī)分配原則？隨機(jī)對照研究（RCT）研究的精髓恰恰就體現(xiàn)在“隨機(jī)對照”這一核心原則上，如果隨機(jī)被破壞，研究結(jié)論的可信度自然無從談起。

除了研究的設(shè)計和執(zhí)行方面的問題以外，墨西哥研究數(shù)據(jù)的可靠性也存在很多值得商榷之處。首先，EGFR-TKI單藥治療組的ORR、PFS、OS分別為54.3%、9.9個月和17.5個月，這一結(jié)果與既往EGFR-TKI的經(jīng)典RCT研究有非常大的差異（表1），尤其是對照組的ORR及OS數(shù)據(jù)顯著地低于上述歷史數(shù)據(jù)。墨西哥團(tuán)隊將其歸因為基線期患者腦轉(zhuǎn)移率較高（單藥組40%；

二甲雙胍組36.2%），且停藥后患者大多采用含鉑化療作為二線治療。首先，這一腦轉(zhuǎn)移比例是畸高的；同時，在既往EGFR-TKI經(jīng)典研究中，患者停藥后轉(zhuǎn)用化療屬于常規(guī)操作；聯(lián)合組（腦轉(zhuǎn)移患者占36.2%）能取得ORR、PFS和OS的全面改善，是說明二甲雙胍對腦轉(zhuǎn)移有特殊作用嗎？因此我們認(rèn)為其解釋非常牽強(qiáng)。那么，究竟是什么因素造成了此研究中EGFR-TKI單藥治療有效率和生存時間出現(xiàn)如此明顯的偏差，值得進(jìn)一步探究。

其次，這一研究納入了三種不同的EGFR-TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼，而文中并未對藥物選用原則進(jìn)行任何解釋，在研究設(shè)計上也并未按照藥物類型作隨機(jī)分層，因此，研究組間的藥物分配比例存在很大風(fēng)險。比如，阿法替尼相比第一代EGFR-TKI在OS上存在差異，其在兩個治療組間使用比例的不平衡顯然會構(gòu)成研究的一個混雜因素（單藥組42.9%；聯(lián)合組47.8%），尤其當(dāng)在5名攜帶G719X突變的患者（使用阿法替尼對比第一代EGFR-TKI療效更好）全部被分配到聯(lián)合組的情況下。

此外，墨西哥團(tuán)隊這項研究聲稱，二甲雙胍組和EGFR-TKI單藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率并無明顯差異，然而根據(jù)其附件中以及2018年ASCO大會壁報中的數(shù)據(jù)，由于不能耐受二甲雙胍毒性而停藥的患者比例高達(dá)23.2%，劑量減半的患者達(dá)到34.8%，二者顯然自相矛盾。既往多項研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍會引起胃腸道不良反應(yīng)，在剛剛提到的我們中國團(tuán)隊的研究中，二甲雙胍聯(lián)合吉非替尼對比安慰劑聯(lián)合吉非替尼造成了更高比例的腹瀉（78.38%vs43.24%）[2]。

最后，墨西哥這項研究的亞組分析中（n=24），LKB1蛋白表達(dá)的缺失比例高達(dá)33%。通常來說LKB1基因（又名STK11）致病變異會導(dǎo)致LKB1蛋白表達(dá)缺失。在晚期NSCLC中，LKB1基因變異與EGFR敏感突變基本被認(rèn)為是互斥的[3]。

確實，我們通過分析TCGA、MSKCC及思路迪NSCLC數(shù)據(jù)可以看到，EGFR敏感突變陽性的患者中，同時攜帶LKB1基因變異的比例分別為1.45%、7.69%、0.32%（表2）。相比之下，墨西哥研究的EGFR-LKB1共突變比例高得出奇。由此，我們可以推測這項研究納入的人群存在很大的選擇偏倚，勢必會使其研究結(jié)論的可靠性大打折扣。