在歐美國家，以PD-1單抗為代表的免疫治療已經(jīng)改變了非小細胞肺癌（NSCLC）的治療現(xiàn)狀，成為無驅(qū)動基因突變的NSCLC患者的一線治療藥物（單藥或聯(lián)合標準化療治療）。

今年在國內(nèi)，首個PD-1單抗藥物獲批用于化療失敗后出現(xiàn)疾病進展的NSCLC（二線治療）。但是因為PD-1單抗并非對所有患者都有效，所以哪些標志物能預(yù)測PD-1單抗治療療效是當(dāng)前腫瘤免疫治療的一個大熱門話題，在這方面的研究也在全世界如火如荼的開展。

FredHirsch教授是國際肺癌研究學(xué)會（IASLC）的前任首席執(zhí)行官（CEO）。在其任職期間，F(xiàn)redHirsch教授牽頭開展的旨在評估檢測PD-L1（預(yù)測PD-1單抗的生物標志物）各種檢測試劑一致性和互換性的BLUEPRINT（藍?。┭芯吭谀[瘤免疫治療領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大和深遠的影響，對于PD-1單抗的臨床應(yīng)用及免疫治療的伴隨診斷的發(fā)展產(chǎn)生了無可替代的作用，具有里程碑意義。

2018年11月8日至10日，由國際肺癌研究學(xué)會舉辦的首屆亞洲肺癌大會（IASLCAsiaConferenceonLungCancer,IASCL-ACLC）在廣州舉行。會議期間FredHirsch教授與來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸部腫瘤和呼吸介入科的胡潔教授、北京大學(xué)附屬人民醫(yī)院胸外科的楊帆教授和中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的蔡修宇教授就免疫治療療效的預(yù)測標志物話題進行了深入的探討和「東西方」碰撞。

在對話過程中，F(xiàn)redHirsch教授也介紹了腫瘤免疫治療在美國的臨床實踐情況，并就東西方人群差異和腫瘤免疫的個性化治療等話題闡述了自己的想法。

關(guān)于腫瘤免疫治療指南和在美國的臨床實踐

SITC（TheSocietyforImmunotherapyofCancer）去年發(fā)布了《免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒性管理共識建議》，蔡修宇教授等將其翻譯為中文版本，對中國醫(yī)生的臨床實踐具有非常重要的實際指導(dǎo)意義。今年，SITC又推出了針對非小細胞肺癌免疫治療的共識，此外NCCN指南也剛出了更新版。

這兩個共識在NSCLC免疫治療的推薦上有無差異？

目前在美國的臨床實踐中，晚期NSCLC常用的免疫治療策略是什么？

就我看來NCCN指南和SITC指南在本質(zhì)上沒有顯著差異。這兩個指南在免疫單藥和免疫聯(lián)合治療的建議上都保留了一定的靈活性（Flexibility）。

KEYNOTE-024研究結(jié)果顯示在PD-L1高表達（TPS≥50%）的患者中，帕博利珠單抗單藥一線治療相比含鉑雙藥化療，顯示出顯著更優(yōu)越的療效。在美國，這個研究結(jié)果對于指導(dǎo)臨床實踐的影響很深遠。

雖然，目前我們也看到不少免疫治療聯(lián)合化療的研究結(jié)果，比如帕博利珠單抗聯(lián)合化療、阿特珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療和納武利尤單抗聯(lián)合化療。

但是，目前在美國，大多數(shù)醫(yī)生的共識和臨床實踐是對于PD-L1高表達的患者（TPS≥50%），推薦其接受帕博利珠單抗單藥（一線）治療，而對于PD-L1低表達的患者，美國醫(yī)生更有可能選擇帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療方案。

總結(jié)：

美國指南的推薦與臨床實踐的現(xiàn)狀是，對于PD-L1高表達的NSCLC患者，采取帕博利珠單抗單藥治療，對于PD-L1低表達患者，選用帕博利珠單抗單抗聯(lián)合化療治療。

所以，目前美國的臨床醫(yī)生會根據(jù)指南或共識，先做PD-L1檢測，并根據(jù)結(jié)果來選擇一線免疫治療方案。而對于晚期NSCLC二線治療，CHECKMATE-017，CHECKMATE-057和CHECKMATE-078等研究的結(jié)果顯示，二線單藥免疫治療優(yōu)于化療，且無論患者的PD-L1表達狀態(tài)，均可以從免疫治療中獲益。今年，納武利尤單抗在中國獲批用于晚期NSCLC二線治療。

在晚期NSCLC二線治療上，我們是否需要檢測PD-L1？

如果進行PD-L1表達檢測，如何選擇檢測標本？

一線治療前的標本還是二線治療前的標本？

這是一個有挑戰(zhàn)的問題。二線免疫治療的定義是一線化療方案失敗之后的治療方案。但是，目前在美國，患者的臨床實踐已經(jīng)發(fā)生改變，因為，患者在一線治療時就已經(jīng)開始接受免疫治療，因此您剛剛提到的一線化療，二線免疫治療的方案已經(jīng)不是美國目前的主流治療策略了。所以，目前關(guān)于一線化療治療后疾病進展的患者，如果后續(xù)給予二線免疫治療，在美國就沒有太多的數(shù)據(jù)。

在中國，探討一線化療，二線免疫治療這問題的確還有一定的意義。臨床研究的數(shù)據(jù)提示，PD-L1表達越高，免疫治療的療效更優(yōu)。但如果在中國，納武利尤單抗單藥二線治療NSCLC獲批的前提并不包含檢測患者的PD-L1表達水平，那可以選擇不檢測PD-L1表達。

總結(jié)：

在美國，PD-1單抗已經(jīng)成為NSCLC的主流一線治療用藥，化療失敗后進行二線免疫治療的情況已經(jīng)較少了。

CHECKMATE-078,以及CHECKMATE-017和CHECKMATE-057研究結(jié)果均顯示，二線單藥免疫治療的ORR不是很高，在15%-17%。

未來，晚期NSCLC二線治療是否也可以考慮聯(lián)合化療，以期提高療效？

我認為值得進行這方面的研究探索。既往很多單藥二線免疫治療的研究都是在既往接受過一線化療的患者中進行，但目前我們的臨床實踐已經(jīng)發(fā)生了巨變，因此我相信有必要進行二線免疫聯(lián)合化療治療的探索。

PD-1單抗聯(lián)合化療運用于二線NSCLC治療值得探索。

關(guān)于免疫治療的療效預(yù)測標志物

我的問題是關(guān)于TMB（腫瘤突變負荷）。最近美國FDA指出，CHECKMATE-227研究結(jié)果顯示TMB=10mut/Mbps無法作為區(qū)分有總生存獲益和無生存獲益的閥值（參考本段末尾的背景信息）。您如何看待TMB的預(yù)測價值？

我個人的觀點是TMB還是一個有潛力的預(yù)測IO治療療效的標志物，但目前TMB檢測缺乏標準，我們需要一個標準的檢測。

目前，我們不知道（檢測突變）是用wholeexomesequencing（WES），還是只選擇部分基因（檢查突變）？選擇多少基因？閥值是多少？一個檢測平臺使用的閥值和另外一個平臺使用的閥值是怎么關(guān)聯(lián)的？所以關(guān)于TMB檢測當(dāng)前還有很多問題，我們需要標準。

另外，我個人相信，長遠來說，TMB可能不會是一個可被持續(xù)作為預(yù)測免疫治療療效的檢測指標。因為，未來，我們會知道不是所有的（基因）突變都是等同的，不是所有的（基因）突變都能夠產(chǎn)生免疫性抗原來激發(fā)等同的免疫反應(yīng)。

所以，目前，我對于TMB應(yīng)用于指導(dǎo)臨床治療的價值持一定的懷疑態(tài)度。雖然從科學(xué)研究的角度看，對TMB的研究還是很有意思的，但是如果TMB檢測無法標準化，（TMB檢測結(jié)果）就無法應(yīng)用于廣泛的臨床實踐。這是我個人的觀點。

如果TMB檢測無法標準化，就無法應(yīng)用于廣泛的臨床實踐。

研究發(fā)現(xiàn)，TMB和PFS（無疾病進展生存）獲益、ORR（客觀緩解率）呈線性相關(guān)，您覺得我們是否能找到一個合理的，讓人信服的TMB閥值？

你的問題是我們是否最終能找到并確定一個合理的TMB的閥值，這是一個很好的問題，但目前我們還沒有找到很好的答案。

在些研究中用了10mut/Mb，在bTMB（bloodTMB）的研究中，用了16mut/Mb作為閥值。至少，我們需要做一個研究比較兩種不同的閥值，看一個閥值是如何與另外一個閥值相關(guān)聯(lián)。

未來，我們可能需要組合多個標志物檢測方案來預(yù)測免疫治療療效。目前我們趨于比較一種（標志物）檢測是否比另外一種更好。但未來我們可能需要標志物檢測組合，而我相信PD-L1檢測會包含在組合方案中。

未來我們可能需要檢測多個標志物來預(yù)測免疫治療療效，PD-L1檢測會包含在這個組合檢測方案中（關(guān)于PD-L1作為生物標志物的研究參考本段末尾的背景信息）。

PD-L1和TMB是兩個相對獨立的療效預(yù)測標志物，是否可以聯(lián)合使用來預(yù)測療效？

他們是獨立的兩個標志物。PD-L1高表達的患者和TMB高的患者，代表了兩類不同的人群，重疊交叉的部分較少。這是為什么我覺得可以組合這兩種檢測。

目前來自西方人群的研究多采用TMB=10mut/Mb作為閥值。來自中國人群的研究數(shù)據(jù)顯示，TMB相比于高加索人群更低，此外，男性TMB高于女性，吸煙者高于不吸煙者，骨轉(zhuǎn)移患者高于腦轉(zhuǎn)移患者。

您認為中國人群是否需要對TMB閥值進行自己的驗證？

用10mut/Mb作為TMB的檢測閥值對于中國人群可能不一定合適？

目前對于這一問題，我們還沒有很好的答案，但這一問題值得進一步探索。中國目前有很多臨床研究正在進行，有必要在這些臨床研究中探尋與中國患者相關(guān)的TMB閥值。

您剛剛提及TMB檢測的標準化。目前，PD-L1表達是預(yù)測一線免疫治療療效的重要生物標志物，是否有必要對PD-L1表達標準化？對此，您有無經(jīng)驗可以分享給中國醫(yī)生，尤其是病理科醫(yī)生，如何讓PD-L1的IHC檢測標準化？

IASLC發(fā)起的BLUEPRINT1和BLUEPRINT2項目的結(jié)果已經(jīng)給予了明確的回答。BLUEPRINT系列研究和其它的研究均證實，Dako公司的22C3和28-8，與Ventana公司的SP263這三個抗體的檢測結(jié)果一致性較高，沒有顯著差異。

但如果是關(guān)于PD-L1表達閥值的探索，這是另一個問題。目前不同公司在各自主導(dǎo)的臨床研究中使用不同的檢測試劑，設(shè)立不同閥值，我對此有不少困惑。

運用22C3，28-8與SP263這三個檢測PD-L1的試劑所產(chǎn)生的結(jié)果一致性比較高。

免疫治療的療效預(yù)測生物標志物一直是我們研究和討論的熱門話題。既往在化療階段，我們探討了ERCC1、UGTA1等標志物，但我們失敗了；在抗血管生成治療上，我們評估了VEGFR、VEGF等標志物，雖然這些研究探索發(fā)表了很多的文章，但多是陰性結(jié)果。

免疫治療的機制也非常復(fù)雜，我們無法尋找到確定的靶點，未來是否也會如化療和抗血管生成治療一樣，無法定義非常合適的人群？

是否可以把免疫治療看作可以針對所有患者，只要排除不合適免疫治療的人群，比如對于毒副作用不耐受的患者？

這是一個很難回答的問題。你的問題是個體化的免疫治療是否可能實現(xiàn)，我們是否能找到精準預(yù)測療效的免疫治療生物標志物。

我認同PD-L1和TMB都不是完美的免疫治療生物標志物。雖然，目前很多實驗室都在尋找新的、特異性更高的生物標志物來預(yù)測療效，但我們目前尚未取得顯著進展。

所以目前我們只能討論當(dāng)前已有數(shù)據(jù)支持的生物標志物，比如我們今天討論涉及的TMB檢測，雖然仍需要標準化；PD-L1，我們已經(jīng)開展了標準化研究。

總體而言，檢測PD-L1表達是具有臨床意義的，而且也應(yīng)用與臨床實踐，雖然它仍不是最佳的療效預(yù)測標志物。

檢測PD-L1表達已在臨床研究和實踐中展示其具有臨床意義，雖然它還不能稱為是一個最完美的預(yù)測療效的生物標志物。

相關(guān)背景信息：

目前美國FDA已經(jīng)批準帕博利珠單抗應(yīng)用于一線聯(lián)合化療治療肺鱗癌和非鱗NSCLC，以及單藥應(yīng)用于一線治療PD-L1TPS≥50%和二線治療TPS≥1%的人群。

美國FDA于今年9月12日同意加速審批帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1低表達（TPS≥1%）NSCLC的適應(yīng)證（基于KEYNOTE-042的研究；該研究結(jié)果提示在TPS≥1%人群中，帕博利珠單抗相對于化療有總生存的優(yōu)勢，但主要優(yōu)勢來源于≥50%的人群；在這組人群中PD-L1可以作為OS和PFS獲益的預(yù)測標志物）。美國FDA答應(yīng)于2019年1月11日前給予審批回復(fù)。

基于TMB回顧性分析的CHECKMATE-227研究已經(jīng)作為納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗一線治療高TMB（TMB≥10mut/Mb）NSCLC上市申請的根據(jù)于今年6月21日提交美國FDA。

但最近美國FDA要求補充納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療高TMB（TMB≥10mut/Mb）和低TMB（TMB<10mut/Mb）患者人群的總生存（OS）數(shù)據(jù)（先前在國際會議上只公布了CHECKMATE-227研究PFS的結(jié)果）。

補充數(shù)據(jù)顯示高TMB和低TMB患者人群的OS數(shù)據(jù)無差異，提示在CHECKMATE-227研究中的TMB尚無法預(yù)測納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗相比化療帶來的總生存期的改善，而僅能預(yù)測PFS的改善。

因此，F(xiàn)DA已經(jīng)決定推遲3個月（至2019年5月20日）批復(fù)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線治療NSCLC的適應(yīng)證。

PD-1單抗vsPD-L1單抗

東方人vs西方人

NSCLC療效評估：新輔助治療vs晚期轉(zhuǎn)移性治療

我的一個學(xué)生進行了一項薈萃分析，對比了抗PD-1和PD-L1單抗用于晚期NSCLC二線的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗PD-1單抗療效優(yōu)于抗PD-L1單抗療效；近期發(fā)布的另一項研究也發(fā)現(xiàn)了相似的現(xiàn)象。

這一療效差異是否和PD-1單抗以及PD-L1單抗的作用機制有關(guān)？PD-1單抗可以同時阻斷PD-1與PD-L1/L2的結(jié)合，而PD-L1單抗只能阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，所以PD-L1單抗的療效會弱一點，但副作用，比如間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率會少一點。您覺得有這個可能嗎？

關(guān)于免疫治療，我們?nèi)匀幻媾R眾多問題有待解決，很多問題目前并沒有確定但答案。薈萃分析這一研究方法很好，但薈萃分析并不一定能回答所有的問題，也不一定能夠告訴我們確定的答案。

因為薈萃分析通常納入了很多設(shè)計不同的研究。PD-1和PD-L1單抗這兩類藥物在二線治療NSCLC上的療效可能存在差異，但仍有待進一步確認。

另外一個問題是關(guān)于藥物副作用。對PACIFIC研究結(jié)果的亞組分析顯示，無論是在治療組還是對照組，亞裔人群的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率均高于高加索人群。

在中國，很多的研究提示中國人群免疫治療相關(guān)的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率高。您認為在不同種族中，免疫治療的毒副作用存在差異？

目前關(guān)于不同種族患者的不良事件（AE）發(fā)生率，我們還沒有確切的數(shù)據(jù)，但是我認為不同種族人群之間的AE發(fā)生率的確存在差異，尤其接受免疫治療時。

目前，關(guān)于免疫治療在高加索和亞裔人群中的藥物毒性差異，尚不能下定論，但理論上而言，兩類人群是可能存在差異的。

我的問題是關(guān)于病理科醫(yī)生在（NSCLC)新輔助治療時評估療效的方法和在治療轉(zhuǎn)移性NSCLC時評估治療療效時所用的RECIST方法上的差異。

目前免疫治療用于III期患者的新輔助治療階段，通常采用病理緩解率評估，研究顯示，患者接受納武利尤單抗治療的ORR為45%。

在一些研究中，免疫治療可以取得80%的深度病理緩解。而在晚期患者中，單藥免疫治療的ORR多采用RECIST標準評價，ORR的數(shù)值低很多。這一ORR的差異是因為兩類患者療效評價系統(tǒng)的不同？

還是因為不同分期患者接受免疫治療的療效存在差異？

首先，對于早期患者的緩解率評價，標準不一，因此新輔助免疫治療的療效評價需要標準化。IASLC和美國FDA去年召開了一個會議，旨在將新輔助免疫治療的療效評價標準化，研究發(fā)表在JTO雜志上。

不同分期的患者接受免疫治療的獲益程度是否存在差異？

這是可能的，雖然目前還沒有非常明確的研究顯示不同分期患者的療效差異，但兩者可能會存在差異。目前對于早期的患者，我們需要將療效評價標準化，進而可以進行不同研究的直接對比。

總結(jié)：

PD-1單抗和PD-L1單抗在臨床應(yīng)用所顯示的療效和安全性上都可能存在差異；不同人種對PD-1單抗的反應(yīng)可能存在差異；PD-1單抗治療對于不同分期的NSCLC患者的療效也可能存在差異。