5大類腫瘤標(biāo)志物整理，來，吃下這波干貨！

肝細(xì)胞癌(HCC)是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)占所有癌癥發(fā)病率的第5位，且發(fā)病率仍在逐年上升，死亡率居第3位。

腫瘤標(biāo)志物的實驗室檢測對于HCC的早期監(jiān)測、治療監(jiān)督和預(yù)后判斷有著極大的指導(dǎo)意義。

1.蛋白類腫瘤標(biāo)志物

AFP

AFP是目前全世界應(yīng)用最廣泛的HCC腫瘤標(biāo)志物，診斷HCC的敏感度為39%～65%，特異度為76%～94%。其敏感度和特異度均不令人十分滿意，尤其在具有小腫塊的HCC早期階段，80%的患者血清AFP并未見明顯升高，在腫塊直徑＜3cm和＞3cm的HCC患者中，AFP的檢測敏感度分別為25%和52%。

高爾基體蛋白73(GP73)

GP73在正常人的肝細(xì)胞中表達(dá)量極低或者不表達(dá)，而在HCC患者血清中明顯升高，盡管肝炎和脂肪肝也可導(dǎo)致GP73水平升高，但其升高程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于HCC患者。研究顯示在低水平AFP小肝癌患者中，GP73檢測敏感度和特異度分別為72.0%和94.0%。故GP73是一個較好的小肝癌的輔助診斷標(biāo)志物。

甲胎蛋白異質(zhì)體3(AFP-L3)

AFP-L3是AFP異質(zhì)體的一種，常用AFP-L3與AFP的百分比作為HCC早期診斷的標(biāo)志物。AFP-L3為肝癌細(xì)胞特有，AFP-L3在肝癌惡性程度評估、治療效果和預(yù)后判定方面有著重要的意義，尤其對低水平AFP肝癌或小肝癌的早期診斷意義較大。

磷脂?；嫉鞍拙厶?(GPC-3)

GPC-3是一種細(xì)胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，在正常人肝臟中并不表達(dá)，在HCC患者中明顯高于良性肝臟疾病患者，因此其有助于HCC的早期診斷和良惡性肝腫瘤的鑒別診斷。目前，GPC-3的敏感度和特異度分別為36%～65%、65%～100%，且在小肝癌的檢測方面敏感度優(yōu)于AFP。

熱激蛋白27(HSP27)

研究表明HSP27的表達(dá)可通過線粒體死亡胱天蛋白酶依賴的途徑從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，特別是在HCC細(xì)胞中。因而HSP27對診斷HCC具有潛在價值。

骨橋蛋白(OPN)

OPN是一種分泌型鈣結(jié)合磷酸化糖蛋白，存在于人體多種組織細(xì)胞中，尤其是惡性轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞，HCC患者血清OPN水平明顯高于良性慢性肝病患者，用于診斷HCC的特異度為26%，敏感度為92.5%。OPN與HCC大小、臨床分期、有無肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移及癌栓等密切相關(guān)，其對于HCC的預(yù)后判斷及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測也有重要意義。

血清鐵蛋白(SF)

SF主要在肝臟合成，以維持體內(nèi)鐵的供應(yīng)和血紅蛋白的相對穩(wěn)定。目前認(rèn)為SF的測定可以作為HCC輔助診斷及療效監(jiān)控和預(yù)后判斷的手段之一，特別是對于AFP陰性的患者尤有意義，但其特異度較低。

CD166

CD166是免疫群蛋白超級家族的細(xì)胞表面構(gòu)件，其表達(dá)被視為有價值腫瘤指標(biāo)，與HCC疾病進(jìn)展情況、疾病預(yù)后有一定聯(lián)系。CD166是一種精確的血清標(biāo)志物，用于肝癌的診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測，靈敏度和特異性高于AFP。

2.細(xì)胞因子類

轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)

研究發(fā)現(xiàn)HCC患者血清TGFβ1和TGFβ1mRNA水平均明顯高于正常對照組和肝臟良性疾病對照組。但由于TGFβ1在肝外腫瘤、傷口愈合、血管再生和纖維化中均會升高，從而導(dǎo)致其特異度降低。

胰島素樣生長因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)

血液中的IGF-Ⅱ主要由肝臟合成。研究表明IGF-Ⅱ與HCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。HCC患者血清中IGF-Ⅱ明顯升高，其對HCC有一定的輔助診斷、預(yù)后判斷價值。

肝細(xì)胞生長因子(HGF)

HGF的檢測對HCC早期診斷、療效觀察及預(yù)后判斷均有一定意義。但是，除了HCC之外，其他疾病也可表現(xiàn)為HGF水平的升高，包括食管鱗癌、淋巴瘤、冠脈綜合征、主動脈夾層、肺血栓栓塞、腦梗死及敗血癥等。因此，需要進(jìn)一步的研究來探討炎性改變和惡性腫瘤二者與HGF濃度升高程度的相關(guān)性。

腫瘤特異性生長因子(TSGF)

TSGF是一種在腫瘤生長時由腫瘤細(xì)胞及周邊血管產(chǎn)生的物質(zhì)。TSGF可用于早期HCC診斷，且在監(jiān)測療效、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)中也有一定應(yīng)用價值。有研究報道TSGF用于HCC檢測的敏感度為82.4%，特異度為75.3%，其與AFP、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)和IL-8聯(lián)合檢測的敏感度和特異度均可達(dá)100%。

3.酶類標(biāo)志物

異常凝血酶原(DCP)

DCP是一種維生素K缺乏所致的異常凝血酶原蛋白，在惡性腫瘤細(xì)胞中由于凝血酶原前體翻譯后羧基化缺陷而產(chǎn)生。其敏感度和特異度可達(dá)86%和93%，明顯優(yōu)于AFP和AFP-L3，被日本、韓國及印度批準(zhǔn)作為HCC的有效標(biāo)志物，尤其是判斷肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和預(yù)后。

α-L-巖藻糖苷酶(AFU)

有研究報道AFU用于診斷HCC的敏感度為72.4%，特異度為63.8%。但AFU在糖尿病、胰腺炎、甲狀腺功能減低癥時也會有一定程度的升高。因此，AFU對HCC的早期診斷特異度不高，需與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測才能有效對HCC進(jìn)行準(zhǔn)確檢測。

血清GGT

有臨床資料表明GGT是診斷HCC的敏感指標(biāo)之一，對HCC的早期診斷有一定的意義；GGT升高幅度與癌組織大小及范圍有關(guān)，動態(tài)觀察可監(jiān)測療效、判斷預(yù)后。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)

有研究發(fā)現(xiàn)HCC患者血清MMP1水平明顯升高，MMP是腫瘤發(fā)展微環(huán)境中改變的主要介質(zhì)，可以作為早期診斷HCC的生物學(xué)標(biāo)志物。MMP1從肝硬化患者中區(qū)分出HCC患者的敏感度和特異度比AFP和OPN高，MMP1能準(zhǔn)確辨別AFP水平低于20ng/ml的HCC。

4.抗體和抗原類

鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCA)

SCCA是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的一員，在HCC患者組織和血清中SCCA過度表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)血清SCCA診斷HCC的敏感度為18%～84%，特異度為27%～73%，而血清SCCA-IgM可能是診斷HCC更加有希望的生物標(biāo)志物。

其他

常用于HCC診斷的抗原還有CEA、CA19-9、CA12-5、CA50、CA15-3等，但檢測單個抗原對HCC診斷的特異度較低，多個抗原抗體的組合檢測可能會提高HCC的診斷效率。

5.循環(huán)基因和細(xì)胞類標(biāo)志物

microRNAs

循環(huán)標(biāo)志物由于便于獲取而成為HCC預(yù)后判斷的首選標(biāo)志物。HCC患者的外周血循環(huán)遺傳標(biāo)志物如AFPmRNA、TGFβ1mRNA和IGF-ⅡmRNA等用于監(jiān)測遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或HCC術(shù)后復(fù)發(fā)。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)

CTC已作為預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有前途的候選標(biāo)志物。有研究表明上皮細(xì)胞黏附分子陽性CTC可作為肝癌術(shù)后的預(yù)后指標(biāo)，但它們的臨床有效性依然需要驗證。

人宮頸癌基因(HCCR)

HCCR主要在肝癌細(xì)胞的質(zhì)膜和胞漿中表達(dá)，正常組織為陰性；在從肝硬化到HCC的疾病進(jìn)程中，HCCR作為診斷標(biāo)志物優(yōu)于AFP，尤其是診斷早期HCC及小肝癌患者。此外，有研究顯示HCCR的過量表達(dá)與HCC的早期發(fā)生關(guān)系密切，并且與HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移有一定的關(guān)系，HCCR在低分化肝癌細(xì)胞中表達(dá)明顯高于高分化肝癌細(xì)胞。

AFP-mRNA

AFP-mRNA源于脫落入血的HCC細(xì)胞，可在HCC患者外周血清中檢測到，可作為HCC的血清腫瘤標(biāo)志物。AFP-mRNA可用于HCC早期轉(zhuǎn)移的診斷，且其特異性極高，可有效排除假陽性患者。

P53

P53是一個重要的抗癌基因，其與細(xì)胞周期的調(diào)控、修復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等生物學(xué)功能有關(guān)，功能異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞生長異常。HCC患者最常見為P53突變，P53通過影響beta-catenin信號通路發(fā)揮對EMT的調(diào)控作用，降低P53表達(dá)能夠促進(jìn)betacatenin的細(xì)胞核內(nèi)積累及轉(zhuǎn)錄活性，抑制beta-catenin信號通路可減弱P53降低所促進(jìn)的肝癌細(xì)胞EMT、細(xì)胞遷移和腫瘤轉(zhuǎn)移，其P53突變預(yù)示較差的預(yù)后。

SALL4

SALL4在HCC細(xì)胞的陽性率為81.67%，顯著高于癌旁組織的25%，此外SALL4高表達(dá)患者的3年生存率低于SALL4低表達(dá)者。因而SALL4與HCC有著密切的臨床聯(lián)系，對判斷患者預(yù)后有一定臨床價值。

肝腸-鈣粘連蛋白(CDH17)

CDH17是鈣黏蛋白超家族的新成員，在正常組織中，CDH17的表達(dá)局限于小腸和結(jié)腸的上皮細(xì)胞；其參與細(xì)胞間識別、粘附過程，在組織發(fā)育維持形態(tài)有不可替代的功能。CDH17是診斷消化系統(tǒng)腺癌的有用的免疫組織化學(xué)標(biāo)記。

腫瘤標(biāo)志物對HCC的診斷起著至關(guān)重要的作用，特別是對于早期無癥狀的微灶腫瘤，影像學(xué)無法發(fā)現(xiàn)時，腫瘤標(biāo)志物的異常起著重要的參考價值。

雖然AFP仍然應(yīng)用非常廣泛，但是更多的時候是通過與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合使用。通過聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物能在早期，甚至在更早期進(jìn)行診斷肝癌，從而進(jìn)行更早的干預(yù)，這對于提高患者的生存率、改善患者的預(yù)后有重要意義。

腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測已經(jīng)成為臨床工作中的趨勢，但是在不同地區(qū)、不同醫(yī)院，聯(lián)合檢測的項目仍然不同，到底哪一種聯(lián)合檢測既能兼顧患者的經(jīng)濟利益，又能提高診斷效果，目前仍然沒有統(tǒng)一結(jié)論。