結(jié)直腸癌（CRC）是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率僅次于肺癌和乳腺癌的第三大腫瘤。根據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（GLOBOCAN）統(tǒng)計(jì)，每年世界范圍內(nèi)有約600000人死于CRC，使其成為全球致死率第四的腫瘤。

盡管既往我國該病的發(fā)生率遠(yuǎn)低于西方發(fā)達(dá)國家，然近40年來，隨著經(jīng)濟(jì)的突飛猛進(jìn)、國民生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變及老齡化進(jìn)程的加快，我國CRC的發(fā)病率和病死率呈明顯上升趨勢。CRC已成為危害我國居民健康的主要惡性腫瘤之一，給社會經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療事業(yè)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。

結(jié)直腸癌多為散發(fā)，其中70%～90%的結(jié)直腸癌與飲食因素相關(guān)。大量移民流行病學(xué)和病因?qū)W研究認(rèn)為，東西方結(jié)直腸癌發(fā)病率的差異主要是源于飲食營養(yǎng)因素。因此，飲食最優(yōu)化將有利于防治大多數(shù)結(jié)直腸癌的發(fā)生。

一、紅肉及肉制品

紅肉及肉制品在CRC發(fā)病中的作用已被肯定。2011年的1份薈萃分析匯總了1966年至2011年3月的所有前瞻性隊(duì)列研究，表明紅肉及肉制品可提升CRC風(fēng)險(xiǎn)，且該作用存在劑量效應(yīng)，即每增加100g/d的紅肉攝入將增加29%的CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而每增加50g/d的肉制品攝入將提升21%的患病概率，其中男性中該相關(guān)性尤其顯著。

因此，世界癌癥研究基金會—美國癌癥研究會（WCRF—AICR）建議每周紅肉的食用量不應(yīng)超過500g，同時(shí)避免食用腌制及熏制的肉類。肉類導(dǎo)致CRC發(fā)生的原因，大致可歸結(jié)于下述因素。

1、動物源性脂肪：由130000人參與的大型研究顯示，低動物源性脂肪攝入能降低20%的CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)動物源性脂肪攝入與CRC發(fā)生率可能存在劑量效應(yīng)。我國亦有報(bào)道：結(jié)腸癌組脂肪攝取量顯著高于對照組，在調(diào)整可疑混雜因素的影響后，高脂肪攝取量顯著增加CRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

飽和脂肪的致癌作用可能是通過脂肪酸及其他氧化產(chǎn)物產(chǎn)生的。脂肪攝入量的增加導(dǎo)致膽固醇和膽汁酸生成增多，二者進(jìn)入大腸腔內(nèi)后，以厭氧菌為主的大腸菌群可將其轉(zhuǎn)變氧化膽汁酸等代謝產(chǎn)物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為致癌物質(zhì)，如脫氧膽酸和石膽酸等，從而對大腸隱窩上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，并造成不可修復(fù)的DNA損傷。

脂肪酸，尤其在其離子狀態(tài)下，能夠通過產(chǎn)生前列腺素E2引起腸道炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)并活化鳥氨酸脫羧酶，并改變腸道菌群的組成，使攝入的脂肪更易形成脫氧膽酸等氧化致癌物質(zhì)，并能引起大腸黏膜非特異性損傷和上皮細(xì)胞增生，誘發(fā)CRC。

脂肪代謝還可能產(chǎn)生游離胺、苯酚，損傷腸道黏膜，但是上述物質(zhì)與CRC的關(guān)系尚缺乏明確的證據(jù)支持。除外飽和脂肪酸，高脂肪飲食還能導(dǎo)致肥胖，從而產(chǎn)生胰島素抵抗，并使血液成分產(chǎn)生諸多改變。而糖尿病和肥胖是CRC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2、血紅素：很多流行病學(xué)及動物實(shí)驗(yàn)均表明，紅肉中的亞鐵血紅素?cái)z入量增加將提升罹患結(jié)腸癌的概率。其可能的機(jī)制為，亞鐵血紅素通過血紅素加氧酶產(chǎn)生了雙氧水，從而引發(fā)了DNA損傷以及結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖異常。此外，血紅蛋白可通過產(chǎn)生血紅素，增強(qiáng)脂肪酸本身及亞硝基的損害作用。

3、毒性物質(zhì)：紅肉和肉制品都富含亞硝基化合物，從而會對DNA造成損傷，且高溫烹制的紅肉，會產(chǎn)生大量可致細(xì)胞變異的雜環(huán)氨基酸，也能夠改變膽汁酸的正常合成分泌，并使腸道菌群分布發(fā)生變化，造成腫瘤易生的環(huán)境。

二、纖維素及總碳水化合物

WCRF-AICR已將纖維素正式確認(rèn)為CRC發(fā)生的影響因素，并認(rèn)為每天食用10g膳食纖維將降低CRC發(fā)生率10%。歐洲大型流行病學(xué)研究表明膳食纖維的攝入與大腸癌的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，且與膳食纖維的來源無關(guān)。膳食纖維可以增加排便次數(shù)及排便量，并能與某些大分子營養(yǎng)物質(zhì)結(jié)合，從而在減少糞便積蓄時(shí)間的同時(shí)減少腸腔與致癌物質(zhì)的接觸時(shí)間及接觸量。

同時(shí)，纖維素能增加β氧化及脂質(zhì)直接生成途徑中的代謝關(guān)鍵酶，如甘油三酯脂肪酶、乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合成酶等，從而降低血脂，減少膽固醇合成并增加膽汁中膽固醇的排泄。纖維素還在免疫系統(tǒng)及炎癥控制方面起到積極作用，并能改變腸道菌群，從多方面改變了宿主的代謝，包括增加膽汁酸的解離，產(chǎn)生更多短鏈脂肪酸。

但不得不指出，富含纖維素的水果、蔬菜及豆類等常伴有其他多種可能的抑癌物質(zhì)，這可能影響對纖維素單一因素的研究結(jié)果。此外，不同類型及來源的纖維素也可能存在不同的作用效果。

總碳水化合物是否是CRC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。研究結(jié)果的不確定性可能與碳水化合物的種類及攝入量相關(guān)，目前尚不能確定不同的碳水化合物種類對于CRC的發(fā)生率是否有不同影響。此外，碳水化合物可提升血糖及血C肽水平，因而可能提高結(jié)直腸癌的發(fā)生率。

三、飲品

1、飲酒：有不少觀察性研究表明，過量飲酒將明顯提高CRC的發(fā)病率，且在男性中相關(guān)性更強(qiáng)。有薈萃分析顯示，中度飲酒（＞1～4杯/d）和大量飲酒（＞4杯/d）相對于非飲酒者或是偶爾飲酒者，將分別提高CRC發(fā)生率21%和52%；而在女性中，中度飲酒僅增加8%的CRC發(fā)病率。

這可能與不同性別間平均飲酒量差異相關(guān)，也可能因?yàn)槟信诰凭x方面確實(shí)存在差異。酒精誘發(fā)CRC形成可能借由以下途徑：（1）乙醇會先被氧化成乙醛，從而形成一些DNA加合物，并導(dǎo)致基因毒性；（2）長期接觸酒精會增加體內(nèi)活性氧化產(chǎn)物含量，后者可抑制解毒相關(guān)酶，并通過其他途徑產(chǎn)生次級氧化活性產(chǎn)物，從而作用于DNA和關(guān)鍵蛋白；（3）乙醇代謝會消耗體內(nèi)的四氫葉酸酯，且過量的酒精會導(dǎo)致細(xì)胞的低甲基化。

可以說，酒精和CRC發(fā)病率受到食物中甲基供體含量的影響。高酒精攝入伴隨低甲基飲食，較單純高酒精攝入人群更易罹患CRC。這也側(cè)面印證了酒精通過表觀遺傳改變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的假說。但目前還缺乏以甲基供體、性別和酒精攝入為聯(lián)合危險(xiǎn)因素的研究。

2、奶制品及鈣：牛奶被認(rèn)為可降低以結(jié)腸癌為主的CRC發(fā)病率。近期有薈萃分析顯示，每天攝入400g奶制品的人群中結(jié)腸癌發(fā)生的RR為0.83（95%CI：O.78～0.88）。上述作用在男、女性中均存在。牛奶攝入與結(jié)腸癌發(fā)生率有非線性的負(fù)相關(guān)，并且在攝入量最高組，其保護(hù)作用最為明顯。奶制品主要通過鈣而產(chǎn)生保護(hù)作用。

近年的1篇包含3個隨機(jī)隊(duì)列研究的薈萃分析中，Carroll等發(fā)現(xiàn)不論是否合并食用其他微量營養(yǎng)素，每天攝入1200～2000mg的鈣將使有結(jié)直腸息肉史的患者降低20%結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該研究同時(shí)顯示，鈣攝入能延緩腺瘤發(fā)展。然而在沒有CRC發(fā)生額外風(fēng)險(xiǎn)的人群中，沒有證據(jù)顯示補(bǔ)充鈣能提供明顯的益處：這也可能與低危險(xiǎn)人群往往本身不缺乏鈣相關(guān)。

目前推測鈣在CRC發(fā)病中的保護(hù)作用可能源白以下方面：（1）鈣能夠與次級膽酸以及離子化的脂肪酸結(jié)合，形成惰性物質(zhì)，減少后二者與腸腔的接觸，并起到抗炎作用；（2）直接作用于細(xì)胞周期，減少細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，促進(jìn)異變細(xì)胞凋亡。綜上所述，低鈣攝入者及CRC高危人群，應(yīng)通過食用低飽和脂肪酸含量的奶制品，如低脂牛奶、奶酪或酸奶，以增加鈣攝入。

3、咖啡：咖啡可降低CRC風(fēng)險(xiǎn)，但在現(xiàn)有的各研究結(jié)果中，其作用的力度差距很大。有研究表明，僅當(dāng)調(diào)整吸煙及飲酒因素后，咖啡才在每天飲用4杯以上的女性中有微弱的保護(hù)作用；而另有報(bào)道則顯示，咖啡對于CRC的發(fā)生呈明顯負(fù)相關(guān)。一般認(rèn)為咖啡因是CRC預(yù)防作用中的關(guān)鍵物質(zhì)。

它能與機(jī)體內(nèi)抗腫瘤細(xì)胞因子相互作用，從而能抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成、抑制DNA潛在致死性修復(fù)、釋放G2阻遏等，并由此降低腫瘤發(fā)病率。而咖啡中的綠原酸及消化纖維（包括類黑精），能增加結(jié)腸動力，維持腸腔抗氧化狀態(tài)。

結(jié)合其他相關(guān)物質(zhì)，咖啡能夠防止細(xì)胞變異，抗氧化，減少膽汁酸分泌入結(jié)腸，并能通過咖啡醇及咖啡白酯消除多種致癌物質(zhì)?？Х冗€能影響腸道功能，如改變腸道菌群、排便習(xí)慣、維持腸腔內(nèi)還原性環(huán)境。

四、維生素及微量營養(yǎng)物質(zhì)

1、維生素D：在緯度高、維生素D水平相對偏低的地區(qū)，結(jié)直腸癌常常高發(fā)，這從側(cè)面印證了維生素D對于CRC的預(yù)防作用。維生素D可通過細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)解起到抗異常增殖和促進(jìn)分化的作用?，F(xiàn)對于維生素D的CRC預(yù)防作用基本達(dá)到共識，但是最佳的補(bǔ)充劑量仍缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)支持。目前關(guān)于維生素D的劑效作用有待更多研究進(jìn)一步探索。

2、葉酸：葉酸的保護(hù)作用最早是在一大型前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)的。根據(jù)目前研究結(jié)果，似只有食物中的葉酸才與結(jié)直腸腫瘤存在關(guān)系，而且相關(guān)研究證據(jù)并不充足。此外，葉酸的作用是和其他甲基供體（如蛋氨酸）以及甲基消耗物質(zhì)（如酒精）等相關(guān)的。因此，葉酸的單獨(dú)作用往往很難研究。

葉酸鹽和葉酸都在內(nèi)源性代謝中轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸，后者進(jìn)入一碳循環(huán)并作為主要的甲基供體為DNA核苷酸合成提供原料。DNA的高甲基化或低甲基化都是癌癥發(fā)生的早期標(biāo)志。當(dāng)葉酸攝入不充足時(shí)，容易出現(xiàn)尿嘧啶的錯配、DNA錯誤修復(fù)及表觀遺傳學(xué)變異（如低甲基化）等，引發(fā)DNA損傷，從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌變。

近期有分析表明，攝入超過平均量的食物葉酸能降低8%的CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但也有3篇基于隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，補(bǔ)充葉酸對于結(jié)直腸腺瘤沒有保護(hù)作用，甚至有證據(jù)表明葉酸可能導(dǎo)致新生物形成。

因此，有學(xué)者推測葉酸在腫瘤形成的不同階段有不同的作用：在初期缺乏葉酸會增加成癌的風(fēng)險(xiǎn)，而當(dāng)進(jìn)入進(jìn)展期時(shí)，過多的葉酸反而會為異常增殖推波助瀾。由于葉酸可能存在的雙重作用，在什么年齡、怎樣的狀態(tài)下開始補(bǔ)充葉酸，就成為值得探討的問題。

3、硒：硒的攝入與結(jié)腸癌的病死率呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)包含3個隨機(jī)對照試驗(yàn)的分析結(jié)果顯示，硒的最高攝入量組，相比于最低攝入量組，能降低33%的結(jié)直腸息肉發(fā)生率。硒進(jìn)入人體后會形成含硒代半胱氨酸（Sec）的特殊蛋白SEP，該物質(zhì)被認(rèn)為與硒的抗腫瘤作用相關(guān)。

SEP能夠通過激活P53，增強(qiáng)其基因修復(fù)功能，保護(hù)DNA避免氧化損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并在免疫系統(tǒng)和胰島素信號傳導(dǎo)中均發(fā)揮作用。SEP的氧化還原能力也使它在炎癥的發(fā)生，尤其是環(huán)氧合酶2途徑中發(fā)揮重要的信號傳導(dǎo)作用。但服用硒存在副作用，包括增加糖尿病發(fā)生率等。因此，目前在不缺乏硒的人群中，并不提倡對其補(bǔ)硒。

五、魚類飲食

大量攝入魚肉和CRC發(fā)生的相關(guān)性，既往研究中的結(jié)論不一。魚肉中富含維生素D3，且富含具有抗炎作用的n-3不飽和脂肪酸（PUFAs），上述物質(zhì)在實(shí)驗(yàn)室研究中均被證明能預(yù)防結(jié)直腸癌。

最近有包含22個前瞻性研究和19個病例對照研究的薈萃分析表明，大量食用魚肉能降低CRC總發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)12%（OR：0.88，95%CI：O.8～0.95），但結(jié)果的信度和力度在僅統(tǒng)計(jì)前瞻性研究時(shí)減弱。因而魚類飲食可能與CRC發(fā)生相關(guān)，但仍需要更多的證據(jù)支持其相關(guān)性。

六、多酚及其他

多酚類物質(zhì)在果蔬及綠茶等飲品中多見。這些化合物能夠作用于多種細(xì)胞周期特異性蛋白，主要作用于G1/s及G2/M調(diào)控點(diǎn)導(dǎo)致細(xì)胞周期捕獲和凋亡等，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長；能在不產(chǎn)生細(xì)胞毒性的情況下，經(jīng)由核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-KB、GFR/Ras/MAPK等途徑抑制增殖，同時(shí)也能阻止腫瘤相關(guān)新生血管生成以及腫瘤轉(zhuǎn)移；此外，多酚類物質(zhì)存在羥基，使其存在抗炎及抗氧化等作用。

多酚的作用主要在CRC的體外細(xì)胞株上取得了研究成果，但是人體試驗(yàn)未得到證實(shí)。此外，任何可能與炎癥通路相關(guān)的食物及營養(yǎng)元素，皆可能與CRC發(fā)生相關(guān)。如印度咖喱中的姜黃，藍(lán)色及紅色水果中的花青素類化合物等，均被報(bào)道可能與CRC預(yù)防相關(guān)。

七、結(jié)論與展望

結(jié)直腸癌的發(fā)生是一個內(nèi)因與外因結(jié)合過程：而相比之下，后者對CRC發(fā)生發(fā)揮著更不容忽視的作用，且更易控制。面對我國CRC發(fā)病及病死率不斷上升，相關(guān)醫(yī)療及社會資源損失持續(xù)增加的今天，本著三級預(yù)防的理念，明確CRC相關(guān)危險(xiǎn)因素，提出合理的飲食結(jié)構(gòu)指導(dǎo)，將有利于從源頭上減少CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

然而，目前飲食因素的相關(guān)研究存在諸多局限性，其中包括：（1）飲食成分一般都是研究對象自己敘述的，容易產(chǎn)生回憶誤差；（2）單一營養(yǎng)物質(zhì)對于腫瘤的形成作用可能很小，需要大人群標(biāo)本進(jìn)行研究才能得出更加可靠的結(jié)果：同時(shí)食物所含營養(yǎng)物質(zhì)復(fù)雜，相互存在聯(lián)合作用；（3）大型隨機(jī)對照試驗(yàn)耗費(fèi)大，一般多為前瞻性隊(duì)列研究等，這些研究方式容易產(chǎn)生難以控制的偏差等問題；（4）由于人種、基因、飲食結(jié)構(gòu)、食物添加劑等不同，歐美文獻(xiàn)結(jié)論可能與我國情況不符：而我國樣本量大且設(shè)計(jì)完善的相關(guān)研究明顯缺乏。

針對上述問題，必要的人力、物力投入是不能避免的。可在多地、多醫(yī)院設(shè)置多中心聯(lián)合流行病學(xué)調(diào)查，設(shè)計(jì)符合中國國情的統(tǒng)一飲食調(diào)查問卷，有計(jì)劃地完善相關(guān)疾病病人資料，并進(jìn)行后續(xù)隨訪。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，飲食相關(guān)因素的分類最好與現(xiàn)實(shí)食物大分類相符，以便指導(dǎo)人群調(diào)整飲食。

食物含量過少且存在范圍不明確的物質(zhì)，如多酚往往易與其他物質(zhì)同時(shí)存在，難以判明其作用效果有無及強(qiáng)弱，且易出現(xiàn)人群回憶誤差。期望今后能從更廣、更深的角度對環(huán)境因素與CRC的關(guān)系進(jìn)行探討，為積極調(diào)整合理的膳食結(jié)構(gòu)、提供正確的生活指導(dǎo)及防治CRC發(fā)生，提供科學(xué)理論支持。