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第三代TKI奧希替尼的作用及耐藥機制

摘要:EGFR-TKI是最先被成功開發(fā)成為靶向治療的抗腫瘤藥物之一。EGFR在近80%的腫瘤細胞中高表達,與腫瘤細胞的增殖和轉移等密切相關。

     肺癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,約占所有癌癥死因的三分之一,其中NSCLC占全部肺癌的80%左右。據(jù)統(tǒng)計,中國每年新發(fā)73萬肺癌患者中,約85%屬于非小細胞肺癌,約有25%-50%的NSCLC患者存在EGFR突變。

  EGFR-TKI是最先被成功開發(fā)成為靶向治療的抗腫瘤藥物之一。EGFR在近80%的腫瘤細胞中高表達,與腫瘤細胞的增殖和轉移等密切相關,EGFR基因發(fā)生突變會導致下游細胞信號傳導通路異常,發(fā)生細胞過度增殖、變異、新生血管生成甚至腫瘤細胞轉移。EGFR-TKI通過阻斷細胞內(nèi)受體的ATP結合位點,阻止下游信號的傳遞而發(fā)揮其抑制腫瘤的作用。針對晚期或轉移性NSCLC且EGFR突變患者,吉非替尼(易瑞沙)、??颂婺幔▌P美納)和厄洛替尼(特羅凱)是推薦的一線治療藥物(話說肺癌EGFR靶向藥),但長期使用會產(chǎn)生獲得性耐藥,約三分之二的患者會由于T790M突變而產(chǎn)生耐藥,即EGFR20號外顯子第790位點上的蘇氨酸被蛋氨酸所取代(T790M),從而增強了ATP與EGFR-TKI結合域的親和力,導致EGFR-TKI不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥。
 
  從IPASS到Convince的十大臨床研究證實一線使用1stTKI的中位PFS為10-12個月,此時第三代tki應孕而生。

  奧希替尼(AZD9291,Osimertinib)為靶向EGFR激活和抗性(T790M)突變的口服、不可逆、選擇性抑制劑,是一種單苯胺基嘧啶小分子,其丙烯酰胺基與EGFR基因催化域ATP結合位點邊緣的C797形成共價結合,從而與特定的EGFR突變形式(L858R,19Del和含有T790M的雙突變)進行不可逆結合。經(jīng)奧希替尼治療的患者組織活檢發(fā)現(xiàn)大部分治療后的腫瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。研究表明,奧希替尼通過以下機制阻斷EGFR下游信號途徑、抑制肺癌細胞生長:①阻斷突變EGFR同源二聚化從而阻止受體激活;②誘導EGFR突變細胞降解。
 
  藥效動力學:在臨床前實驗模型中,對攜帶EGFR基因突變的腫瘤細胞奧希替尼表現(xiàn)出了明顯的抵抗性。其對攜帶L858R/T790M雙突變細胞系EGFR磷酸化抑制作用效價強度(IC50<15nmol/L),是野生型(IC50:480~1865nmol/L)的近200倍。同樣,奧希替尼對攜帶EGFR基因雙突變的異種移植和轉基因小鼠模型腫瘤生長產(chǎn)生顯著而持續(xù)的抑制效果。體外相關試驗表明,臨床相關濃度的奧希替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。奧希替尼聯(lián)合其他EGFR-TKI可能會推遲或阻止MET信號關聯(lián)的耐藥性,臨床前試驗發(fā)現(xiàn)奧希替尼聯(lián)合MEK1/2抑制劑司美替尼(Selumetinib)可以推遲MEK/ERK通路相關的耐藥性。
 
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