加州舊金山的研究人員結合起源似乎不兼容的數據，分析了八種最常見癌癥中腫瘤相鄰組織中的分子特征，表明它們都使用相同的機制來改造正常組織并傳播。

新研究是癌癥手術中被移除的腫瘤附近的正常組織的首次系統(tǒng)分析。精密醫(yī)學研究人員使用這種所謂的正常相鄰組織，其在顯微鏡下看起來正常，并且通常距離腫瘤至少兩厘米，作為比較的基礎，以突出在癌癥中發(fā)生的變化。但是，這項新研究表明，組織在分子水平上遠遠不正常，而處于癌癥和健康之間的某個程度。分析表明，許多不同類型的腫瘤可能會在其他組織中引起炎癥和其他癌癥相關過程，以促進其傳播。

UCSF計算健康科學研究所（ICHS）的博士后研究員DvirAran博士和該論文的第一作者DvirAran博士說：“腫瘤分泌各種物質，改變附近的組織，甚至可能改變很遠的組織。“我們在所有主要癌癥類型中看到或多或少的相同效果，這表明這是腫瘤的重要機制。”

研究發(fā)現的大部分實際上都是復制了各種癌癥與周圍環(huán)境相互作用的實驗室研究結果。然而，它增加了全面的觀點，即所有不同的癌癥如何使用類似的策略來改變邊界以外的組織。

ICUC總監(jiān)AtulButte博士，博士生導師，陳立楷博士和馬克·扎克伯格（UCSF）兒科系的杰出教授說：“整個癌癥世界的重點是試圖找出這些癌細胞的環(huán)境是什么樣的。“我們必須做更多的這樣的工作來了解癌癥如何成長和繁榮。”

研究人員使用癌癥基因組圖譜（TCGA）的數據來分析在八個主要癌癥：肺癌，結腸癌，乳腺癌，子宮癌，肝癌，膀胱癌，前列腺癌和甲狀腺癌中的腫瘤鄰近組織中哪些基因被打開或關閉。他們發(fā)現涉及全身炎癥急性期的基因已被開啟，形成了與另一個數據庫中發(fā)現的身體相似斑點的腫瘤和健康組織不同的模式-基因型組織表達（GTEx）程序-他們用作比較。GTEx計劃收集了數以百計在醫(yī)院死亡并捐獻身體進行研究的患者體內許多不同地方的數據。從癌癥死亡或兩年內接受化療或放療的捐贈者中排除組織，所以在樣本可能不完全健康的同時，它們與TCGA的癌旁和腫瘤相鄰組織形成良好的對比。

比較兩個數據庫呈現了幾個技術挑戰(zhàn)。首先，研究人員不得不解析出計算方法略有差異的統(tǒng)計差異，那么他們必須找到一種控制不同人在不同時間和地點收集數據的“批處理效應”的方法。這是特別難的，因為兩個數據庫之間沒有重疊。但是他們發(fā)現了一種方法來開發(fā)用于RNA測序數據的統(tǒng)計學技術，稱為“去除不需要的變異”，并結合使用1,558個正常對照樣本，428個相鄰組織樣本和4,500個癌癥樣本的信息的組合數據庫。

為了證明他們初步發(fā)現腫瘤相鄰組織與癌組織和健康組織不同的有效性，研究人員分析了較小的公共儲存庫與來自結腸，肝臟，乳腺癌和前列腺癌的相鄰腫瘤樣本和健康組織樣本的數據。這些樣本不是來自組合項目，因此受到研究人員試圖從較大組合數據集中移除的統(tǒng)計噪聲的影響較小。

這一發(fā)現反映了研究人員在其大數據集中看到的模式：與乳腺癌，結腸癌，肝癌，肺癌和子宮癌等癌癥相鄰的癌組織比鄰近癌旁的組織前列腺和某些類型的甲狀腺癌，其腫瘤更加彌漫。

與健康和癌組織相比，大數據分析確定了鄰近組織中82個上調的基因。一般來說，研究人員發(fā)現鄰近的組織比正常組織更像癌組織，當它來到像MYC這樣的特定腫瘤相關基因的激活時。相鄰的組織在其脂肪和肌肉細胞如何生長之間處于癌癥和正常之間。它發(fā)炎時看起來很像癌。

參與炎癥急性期的可能受腫瘤壞死因子-α調節(jié)的炎性信號通路在八個相鄰組織類型中的七個中被高度表達。相鄰的組織也具有比正常組織更多的免疫細胞，支持炎癥發(fā)作的想法。

研究人員發(fā)現腫瘤最有可能作用于周圍組織的血管，用腫瘤自身形成過程中的過程進行改造。研究人員還發(fā)現證據表明，鄰近的組織受到癌癥相關的應激信號的影響，導致氧氣剝奪和細胞死亡。他們還在工作中看到其他的癌癥發(fā)展過程，包括使成熟細胞恢復到胚胎狀態(tài)，從中可以增殖到癌細胞。

“癌癥研究的重點是腫瘤微環(huán)境-腫瘤如何改變自己的環(huán)境-但是有一些變化超出了這一點，我們還應該看看，”Aran說。

研究人員證實了他們關于腫瘤如何重塑附近組織的研究結果，重新分析了一項較小的腫瘤如何改變周圍乳腺組織的數據。然后他們在小鼠中進行了一項實驗，使用了他們在大數據研究中確定的基因。他們將人乳腺癌組織植入小鼠，然后測量該基因表達水平的小鼠當量。令他們驚奇的是，他們發(fā)現它不僅在乳腺癌的植入物中被激活，而且在相反的乳腺中被激活。進一步觀察人類乳腺腫瘤時，他們發(fā)現基因表達特別是在內皮細胞中，其排列血管內部。這表明癌癥正在發(fā)出信號，使血管在附近的組織中生長。

該發(fā)現是本文中可以追求的治療目標之一。

“我們可以試圖阻止它，看看腫瘤是否仍然能傳播，”阿蘭說。“如果阻止這個途徑，腫瘤就不能從血管中獲得所需要的東西。”

總的來說，研究人員表示，他們的研究表明，精密醫(yī)學研究人員應該謹慎地從不包括真正正常組織的數據集中得出太多結論，因為已經被癌癥部分改造的組織不可避免地低估了不同腫瘤的來源健康的組織。

“當我們開始這個實驗時，我們想知道將癌癥與看似正常的相鄰組織樣本進行比較是否有問題，”Aran說。“分析數據后，我們發(fā)現通過了解真實健康和腫瘤相鄰組織之間的差異，我們實際上正在學習關于癌癥的有趣事情。”