治療肺癌，到底什么樣的免疫療法有效？

2018-03-27 來源：肺癌康復圈標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：如果PD-L1表達量和腫瘤突變負荷（TMB）這兩個生物標志物都高，那么響應免疫療法的可能性還會進一步提高。

現(xiàn)在社會上各種亂七八糟的東西都把自己包裝成了免疫療法，給患者帶來極大困惑：肺癌治療中，到底什么樣的免疫療法有效呢？

什么是肺癌的免疫治療？

對前沿科學家來說，這個問題還沒有答案。腫瘤免疫治療種類繁多，可分為主動免疫治療和被動免疫治療兩大類，很多都還在臨床試驗。

主動免疫治療，直接作用于患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導對抗腫瘤的免疫反應，其特點是可產(chǎn)生免疫記憶，抗腫瘤作用較持久。目前已在國際上廣泛使用的免疫檢查點抑制劑（PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制劑等），都屬于主動免疫治療。

被動免疫治療，則作用于腫瘤細胞，被動性的將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或細胞傳輸給腫瘤患者，以達到治療腫瘤的目的，但無法調(diào)動患者自身的免疫系統(tǒng)進行針對腫瘤的反應。CAR-T屬于被動免疫治療。

但對于患者來說則比較簡單，因為只需要關注已經(jīng)在臨床顯示有效，而且能使用（買到或參與臨床試驗）的藥物。

從這個角度來看，目前證明有效的肺癌的免疫治療，就是“免疫檢查點抑制劑”（包括PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制劑等）。其它免疫療法，包括在其它癌種里展現(xiàn)效果的CAR-T等，對肺癌都還沒有證明療效。

目前FDA針對肺癌批準上市的免疫藥物有三種，PD-1抑制劑Nivolumab，PD-1抑制劑Pembrolizumab，和PD-L1抑制劑Atezolizumab。

除了它們仨，美國和中國都還有好幾個類似的免疫藥物正在臨床開發(fā)，值得關注。

免疫治療有毒副作用嗎？

“是藥三分毒”，大家多關注免疫療法的效果，忽略了它的安全性問題。誠然，免疫療法的副作用相對比較小，但不代表沒有，對于某些患者，可能非常嚴重。

它能發(fā)生在身體各個部位，包括肺炎、結腸炎、肝炎、胰腺炎、皮疹、甲狀腺異常等，還包括危險性極高的致死性心肌炎、急性間質(zhì)性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征等。在臨床試驗中，甚至有人因為副作用而去世。

隨著免疫療法的廣泛使用，另一個意想不到的副作用開始浮出水面：小部分患者接受免疫治療后，腫瘤不僅沒縮小，還出現(xiàn)了加速進展，腫瘤生長速度達到治療前的兩倍以上！

生物體非常復雜，對免疫療法的毒副作用才剛剛開始了解。這給醫(yī)生和患者都敲響了警鐘：免疫療法能幫助很多人，但它不是所有人的救命稻草。

因此，大家不能盲目嘗試免疫療法，必須在有經(jīng)驗醫(yī)生的指導下使用。對于身體狀態(tài)不好的患者，年齡大于65歲的患者，要尤其小心，隨時監(jiān)控毒副作用。

免疫治療也會出現(xiàn)耐藥嗎？

和靶向療法和化療相比，免疫療法最大的優(yōu)勢之一，就是療效可能具有持久性。

很多人因此誤解，免疫療法不會出現(xiàn)耐藥性。

這是不對的。免疫療法的耐藥性也是很大的問題，是研究的最前沿熱點。

和靶向藥物很類似，免疫治療的耐藥也可以分兩大類：

1：原發(fā)性耐藥。腫瘤對免疫療法毫無反應，甚至變的更糟糕。這就像沒有EGFR突變的肺癌，使用EGFR靶向藥物易瑞沙毫無效果。

2：獲得性耐藥。腫瘤本來響應免疫療法，但一段時間后，由于腫瘤細胞發(fā)生改變，再次躲避免疫系統(tǒng)追殺，出現(xiàn)復發(fā)。這就像很多EGFR突變患者使用易瑞沙，開始效果非常好，但1年左右，會由于出現(xiàn)新的T790M突變而耐藥。

對抗這兩種耐藥，策略是不同的。

對原發(fā)性耐藥，需要研究這些腫瘤免疫逃逸的其它分子機制，實現(xiàn)精準醫(yī)療。目前的PD1抑制劑只對小部分患者有效，說明多數(shù)肺癌使用別的通路逃脫免疫系統(tǒng)。如果能找到，就能給這些患者帶來新的藥物。就像當年從一些使用易瑞沙無效的患者中，發(fā)現(xiàn)攜帶另一種ALK基因突變，從而開發(fā)了ALK靶向藥物，給這些“易瑞沙耐藥”患者帶來了福音。

對獲得性耐藥，則需要研究腫瘤在治療前和治療后發(fā)生了什么變化。腫瘤一開始有響應，說明走對路了，但癌細胞是進化大師，會想方設法改變自己，適用新環(huán)境，包括被藥物激活的免疫系統(tǒng)。通過了解腫瘤使用了什么別的方法來逃避本來有效的免疫攻擊，才能開發(fā)出新的藥物，或者新的組合療法。

EGFR突變肺癌患者應該用免疫療法嗎？

目前的答案是：“不推薦”。

根據(jù)目前已有的研究數(shù)據(jù)，無論是PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑，免疫治療在EGFR突變患者中整體效果不佳，ALK突變患者看起來也不理想。

因此，對于EGFR和ALK突變患者，一線治療目前仍然推薦使用靶向藥物。但最終耐藥以后如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，還是二者聯(lián)合，目前沒有定論。

PD-1、PD-L1在肺癌中效果如何？

從目前公布的數(shù)據(jù)來看，如果不做患者篩選，整體看來，無論是非小細胞肺癌還是小細胞肺癌，使用免疫療法后，大約10%-20%患者腫瘤會顯著縮小。

客觀緩解率：患者中腫瘤縮小30%及以上的比例，可以簡單理解為“腫瘤顯著縮小患者比例”。

由于10%-20%的客觀緩解率不夠高，因此科學家一直在尋找“生物標志物”，來預測哪些患者更可能從免疫療法中受益，目前有一些初步進展。

比如，整體來說，如果腫瘤組織的PD-L1蛋白表達越高，客觀緩解率就會越高。

在一項臨床試驗中，如果一位患者超過50%腫瘤細胞都表達PD-L1，那么他/她有接近50%機會腫瘤縮小。對于這些患者，免疫療法從各方面都明顯強于化療。

最近還發(fā)現(xiàn)，如果癌細胞的腫瘤突變負荷(TMB)高（DNA突變數(shù)量多），那么免疫療法效果更好。

比如，在對化療耐藥的小細胞肺癌中，Nivolumab的整體客觀緩解率是11%，但是如果是腫瘤突變負荷高的患者，那么客觀緩解率是21%，幾乎翻了一倍。