乳腺癌骨轉移的治療策略~
摘要: 乳腺癌骨轉移是一種常見疾病,屬于重大并發(fā)癥,無法治愈
晚期乳腺癌骨轉移的發(fā)生率為65%~70%,而首發(fā)癥狀為骨轉移的患者占27%~50%。骨轉移導致的持續(xù)性疼痛和功能障礙嚴重影響患者的生命質量。
所謂的“骨相關事件(SREs)”,是指臨床試驗中
藥物臨床研究的觀察終點,包括骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折(椎體骨折、非椎體骨折)、椎體壓縮、變形,
脊髓壓迫、骨放療后癥狀(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫),骨轉移病灶進展(出現(xiàn)新發(fā)、多發(fā)骨轉移、原有骨轉移灶擴大)及高鈣血癥,這些都是影響患者自主活動能力和生命質量的主要因素。乳腺癌骨轉移綜合治療的主要目的是控制疼痛,防止或治療骨轉移相關事件的發(fā)生,提高生命質量。
臨床表現(xiàn)及診斷
乳腺癌骨轉移本身不直接威脅生命,但嚴重影響生命質量。疼痛是多數(shù)骨轉移患者的首發(fā)癥狀,有的病灶極小便出現(xiàn)疼痛?;颊咦畛醯奶弁炊啾憩F(xiàn)為間斷疼痛。腫瘤壓迫神經(jīng)可出現(xiàn)相應分布區(qū)的劇烈放射痛,隨病情發(fā)展可轉變?yōu)槌掷m(xù)痛,活動時加劇,休息后并不緩解,特別在夜間時疼痛更為明顯。病理性骨折時,則可出現(xiàn)劇痛、畸形和功能障礙。椎體是乳腺癌骨轉移的常見部位,其次是肋骨、骨盆、顱骨、肱骨、股骨、脛腓骨和肩胛骨等。骨轉移部位主要表現(xiàn)為溶骨性病變。骨放射性核素掃描(ECT)靈敏度較高,特異性較低,可早期發(fā)現(xiàn)骨轉移病變,但對成骨性病變和溶骨性病變不易區(qū)分,而且也無法顯示骨破壞程度,因此只能作為骨轉移的初篩診斷方法。ECT推薦用于出現(xiàn)骨痛、骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉移的常規(guī)初篩,T3N1M0或復發(fā)轉移乳腺癌患者常規(guī)檢查。對ECT所示可疑骨轉移灶部位行X線平片/CT或磁共振成像,可以確定骨破壞程度和骨穩(wěn)定程度。目前,正電子發(fā)射計算機斷層顯像和骨代謝生化指標還不能作為常規(guī)診斷方法。對可疑的骨轉移灶,特別是無內臟轉移的單發(fā)骨病灶,行骨穿刺活檢和分子分型可以明確診斷,對指導下一步治療意義重大。
治療策略
乳腺癌骨轉移治療目標為預防和治療SREs,緩解疼痛,恢復功能,改善生命質量,控制腫瘤進展并延長生存時間。乳腺癌骨轉移為全身性疾病,其治療也以全身治療為主,化療、內分泌治療、靶向治療、雙膦酸鹽類藥物可以預防和治療SREs。合理的局部治療可以更好地控制骨轉移癥狀,其中手術是治療單發(fā)骨轉移病灶的積極手段,放射治療是有效的局部治療手段。
全身系統(tǒng)治療
有效的全身抗腫瘤治療在乳腺癌骨轉移治療中至關重要,化療是乳腺癌骨轉移全身治療的重要組成部分。在復發(fā)的乳腺癌患者中,雌激素受體陽性的患者發(fā)生骨轉移的可能性是雌激素受體陰性患者的2倍。有關研究表明,Luminal型的乳腺癌患者骨轉移發(fā)生率明顯高于表皮生長因子受體(HER)過表達型和基底細胞型。目前指南建議,疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌患者可以首選內分泌治療,疾病進展迅速的復發(fā)轉移患者應首選化療,而HER-2過表達型的患者可以考慮單用或聯(lián)合使用曲妥珠單抗治療?;谌橄侔┕寝D移本身一般不直接構成生命威脅,且如不合并內臟轉移,患者的生存期相對較長,因此要盡量避免不必要的強烈化療。而晚期乳腺癌持續(xù)穩(wěn)定6個月以上的患者,生存期與完全緩解+部分緩解相同,如治療后疾病長期保持穩(wěn)定則應視為臨床獲益。內分泌治療更適合長期用藥,可盡量延長治療用藥時間以延長疾病控制時間。依維莫司是哺乳動物雷帕霉素作用靶點的抑制劑,可用于治療激素受體HER-2陽性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌婦女。BOLEROⅡ期臨床試驗結果顯示,依維莫司治療對降低乳腺癌骨轉移可能有一定的療效。
并發(fā)癥治療
骨溶解是頑固性骨轉移瘤疼痛的主要原因之一。破骨細胞聚集于礦化骨基質后,通過酶水解作用而導致骨重吸收,而雙膦酸鹽恰恰可以抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用,還可抑制破骨細胞的成熟,并抑制成熟破骨細胞的功能和破骨細胞在骨質吸收部位的聚集,同時抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質。雙膦酸鹽可治療高鈣血癥及骨痛,亦可治療和預防骨轉移及骨質疏松患者的SREs。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所建議,雙膦酸鹽可廣泛用于治療晚期乳腺癌患者的骨并發(fā)癥。而隨后的臨床研究證明,雙膦酸鹽可預防乳腺癌骨轉移患者發(fā)生SREs。乳腺癌骨轉移患者的預期生存期如果大于3個月,且肌酐<265.2μmol/L,則在接受化療和激素治療的同時,應及時給予雙膦酸鹽治療。三代唑來膦酸已經(jīng)被美國臨床腫瘤協(xié)會推薦為骨轉移的一線治療藥物,唑來膦酸對乳腺癌骨轉移患者
癌痛緩解總有效率為92.3%,不良反應小,唑來膦酸聯(lián)合化療是目前治療乳腺癌骨轉移的優(yōu)選方案。
放射治療
放射治療是乳腺癌骨轉移姑息性治療的有效方法,其能在腫瘤患者的生存時間內,預防或減輕因骨轉移病灶帶來的癥狀或功能障礙。放射治療用于乳腺癌骨轉移治療的主要作用是緩解骨疼痛、減少病理性骨折的風險。通過和雙膦酸鹽、針對分子分型的抗腫瘤治療藥物聯(lián)合使用,可以大大提高治療有效性。放射治療雖然是緩解癥狀性骨轉移重要的局部治療手段,但是需要通過接受射線輻射發(fā)揮抗腫瘤作用,并達到一定的骨修復程度,才能顯示癥狀的減輕,因此放射治療不能替代雙膦酸鹽治療。對于沒有達到明確癥狀緩解或治療不能完全控制疼痛的患者,仍然需要根據(jù)三階梯原則給予止痛藥物治療。
手術治療
外科治療能最大限度地解決乳腺癌骨轉移患者的骨強度下降、病理骨折及腫瘤壓迫神經(jīng)的問題,并可減輕疼痛,恢復肢體功能,改善患者生命質量。對于骨轉移患者應密切隨訪觀察,早期發(fā)現(xiàn)骨轉移灶,對具有潛在病理骨折的長骨是否需要手術作出恰當?shù)呐袛?,爭取在骨折前、截癱前進行有效的外科治療。外科手術治療乳腺癌骨轉移的方法包括:(1)單純內固定術;(2)病灶清除加內固定術;(3)病灶切除加人工關節(jié)置換術;(4)脊髓受壓后的減壓及脊柱穩(wěn)定性的重建術。固定術治療可考慮選擇性用于治療病理性骨折,或因脊髓受壓而減壓后預期生存時間>3個月的乳腺癌骨轉移患者。預防性固定術治療可考慮選擇性用于預期生存時間>3個月且有以下癥狀的乳腺癌骨轉移患者:(1)股骨轉移灶長直徑>2.
5cm;(2)股骨頸骨轉移;(3)骨皮質破壞>50%。
止痛治療
止痛藥是緩解乳腺癌骨轉移疼痛的主要方法,骨轉移疼痛的止痛藥治療應遵循世界衛(wèi)生組織癌癥三階梯止痛指導原則:(1)首選口服及無創(chuàng)給藥途徑;(2)按階梯給藥;(3)按時給藥;(4)個體化給藥;(5)注意具體細節(jié)。止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥、
阿片類止痛藥、輔助用藥。非甾體類抗炎藥是骨轉移疼痛藥物止痛治療的基礎用藥,當止痛效果不佳或出現(xiàn)中重度疼痛時,推薦聯(lián)用阿片類止痛藥。按時應用阿片緩釋劑有利于持續(xù)緩解骨疼痛。然而,骨轉移疼痛患者在持續(xù)慢性疼痛的同時,約63%的骨轉移患者伴有突發(fā)性疼痛。對頻繁發(fā)作突發(fā)性疼痛的患者,可以通過增加止痛藥的按時用藥劑量來緩解疼痛。對少數(shù)患者則無法通過增加止痛藥按時用藥劑量控制疼痛,甚至因無法耐受藥物不良反應而不能增加按時用藥的劑量。控制突發(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥,單次用藥劑量一般為日用劑量的5%~10%。對于難治的突發(fā)性疼痛患者,可考慮使用患者自控藥泵法給藥。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時,應根據(jù)病情選擇輔助用藥。需要指出的是,止痛藥可與雙膦酸鹽類、放射治療等方法綜合治療。
小結
乳腺癌骨轉移是一種常見疾病,屬于重大并發(fā)癥,無法治愈,使患者生命質量下降。骨轉移瘤的治療主要是姑息治療,旨在降低骨相關事件的發(fā)生率,保持自主活動能力和改善生命質量。雙膦酸鹽治療是乳腺癌骨轉移治療的亮點,其與全身性抗腫瘤治療和支持治療聯(lián)合是乳腺癌骨轉移的最佳治療。隨著乳腺癌骨轉移機制研究的進一步深入,各類新型治療靶點層出不窮。我們期待未來乳腺癌的個體化治療,能在轉化醫(yī)學推動下,實現(xiàn)乳腺癌骨轉移的精準治療。