因此，開(kāi)展不同條件下脂肪細(xì)胞代謝變化規(guī)律及機(jī)制的研究將有助于闡明肥胖和肥胖相關(guān)疾病的機(jī)制。2014年YoreMM等通過(guò)選擇性脂肪組織轉(zhuǎn)基因干預(yù)動(dòng)物模型并采用脂類(lèi)代謝組學(xué)技術(shù)首次在哺乳動(dòng)物脂肪組織細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)和鑒定了一類(lèi)新型脂類(lèi)分子-羥脂肪酸支鏈脂肪酸酯（branchedfattyacidestersofhydroxyfattyacids，F(xiàn)AHFAs，簡(jiǎn)稱(chēng)支鏈脂肪酸酯），這類(lèi)分子具有增強(qiáng)胰島素敏感性和抗炎作用。

 

　　1支鏈脂肪酸脂的發(fā)現(xiàn)

 

　　脂肪組織細(xì)胞以脂滴形式貯存能量并根據(jù)機(jī)體需要釋放脂肪酸和甘油，參與機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)、產(chǎn)熱和血糖調(diào)節(jié)等。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織具有重要的內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌作用，可合成和分泌多種生物活性分子，包括脂類(lèi)、肽類(lèi)和蛋白質(zhì)分子，統(tǒng)稱(chēng)為脂肪因子（adipokines）。

 

　　這類(lèi)分子通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與下丘腦、肝臟、心臟、骨骼肌、腎上腺、胰島和血管內(nèi)皮等組織細(xì)胞之間進(jìn)行對(duì)話(huà)，構(gòu)成了復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從而影響下丘腦-垂體-腎上腺軸和性腺軸功能、胰島素分泌、骨骼肌和脂肪組織對(duì)胰島素敏感性、物質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)、炎癥、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和免疫防御等。許多研究證實(shí)能量失衡導(dǎo)致肥胖會(huì)引起脂肪組織代謝和內(nèi)分泌紊亂，而這與代謝綜合征、胰島素抵抗、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病發(fā)生過(guò)程密切相關(guān)。骨骼肌、心肌和脂肪細(xì)胞通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體4（glucosetransporter4，Glut4）攝取葡萄糖，Glut4受胰島素調(diào)節(jié)，人和嚙齒類(lèi)動(dòng)物肥胖或T2D時(shí)主要表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞Glut4下調(diào)，而選擇性下調(diào)脂肪細(xì)胞Glut4表達(dá)的動(dòng)物會(huì)發(fā)生胰島素抵抗，增加T2D風(fēng)險(xiǎn)；反之過(guò)表達(dá)Glut4則降低空腹血糖和提高葡萄糖耐量。

 

　　同時(shí)發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和葡萄糖不耐受個(gè)體一般伴有血中脂肪酸水平增高；而補(bǔ)充ω-3脂肪酸和內(nèi)源性棕櫚油酸則產(chǎn)生有益代謝作用。一些大樣本的流行病學(xué)研究揭示，血甘油三酯中的不飽和脂肪酸與飽和脂肪酸比例升高與T2D風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。脂肪細(xì)胞Glut4過(guò)表達(dá)動(dòng)物雖然顯示血脂肪酸水平提高和儲(chǔ)脂增加，但空腹血糖下降和葡萄糖耐量提高。有人對(duì)此解釋是Glut4過(guò)表達(dá)增加脂肪合成，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生一些有利于代謝效應(yīng)的脂類(lèi)分子。為了證實(shí)Glut4過(guò)表達(dá)動(dòng)物產(chǎn)生了有益脂類(lèi)分子，YoreMM等利用脂肪組織選擇性過(guò)表達(dá)Glut4轉(zhuǎn)基因小鼠（AG4OX），通過(guò)定量質(zhì)譜技術(shù)平臺(tái)分析小鼠脂肪組織脂類(lèi)代謝組，發(fā)現(xiàn)和鑒定了一類(lèi)新型脂類(lèi)分子FAHFAs。

 

　　2支鏈脂肪酸酯結(jié)構(gòu)和種類(lèi)

 

　　質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析表明：FAHFAs分子有兩個(gè)脂肪酸分子構(gòu)成，其中一條脂肪酸鏈上有一個(gè)羥基，稱(chēng)羥脂肪酸，如羥硬脂酸（hydroxystearicacid，HSA），另一個(gè)脂肪酸通過(guò)羧基與羥脂肪酸的羥基脫水形成支鏈脂肪酸酯，1分子16碳的棕櫚酸（palmiticacid，PA）與HSA結(jié)合形成棕櫚酸羥硬脂酸（palmiticacidhydroxystearicacid，PAHSA）。

 

　　由于脂肪酸鏈長(zhǎng)度、飽和度以及羥基位置的不同，可以預(yù)見(jiàn)FAHFAs的種類(lèi)很多。YoreMM等在小鼠血清中共發(fā)現(xiàn)16種FAHFAs：由4種脂肪酸和4種羥脂肪酸的不同組合而形成16種FAHFAs，其中4種脂肪酸分別是16碳1個(gè)雙鍵的棕櫚油酸（palmitoleicacid，PO），PA，18碳1個(gè)雙鍵的油酸（oleicacid，OA）和硬脂酸（stearicacid，SA）；羥脂肪酸分別是羥棕櫚油酸（hydroxypalmitoleicacid，HPO），羥棕櫚酸（hydroxypalmiticacid，HPA），羥油酸（hydroxyoleicacid，HOA）和HSA。

 

　　研究發(fā)現(xiàn)AG4OX小鼠血清中，由PO、PA和OA分別與HPA和HSA結(jié)合組成不同F(xiàn)AHFAs，包括POHPA、POHSA、PAHPA、PAHSA、OAHPA、OAHSA，并且發(fā)現(xiàn)AG4OX小鼠血清FAHFAs水平顯著高于野生型。其中PAHSA變化最明顯，由于羥基位置不同（5、7、8、9、10、11、12和13），PAHSAs存在8種同分異構(gòu)體。在AG4OX小鼠的血清、皮下白色脂肪、內(nèi)臟白色脂肪和棕色脂肪中，這8種PAHSAs都顯著上調(diào)，其中9-PAHSA上調(diào)最顯著而在肝臟組織是下調(diào)的。研究證實(shí)PAHSAs水平明顯受碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrateresponseelementbindingprotein，CHREBP）的調(diào)節(jié)。在不同病理生理?xiàng)l件下，不同的PAHSAs同分異構(gòu)體變化是不同的，存在組織專(zhuān)一性和同分異構(gòu)體專(zhuān)一性。禁食狀態(tài)下，皮下白色脂肪組織和腎臟的總PAHSAs上調(diào)2~3倍，胰腺上調(diào)65%，而棕色脂肪、肝臟和血清則沒(méi)有變化。

 

　　因?yàn)榻碃顟B(tài)下機(jī)體脂肪合成和CHREBP是下降的，因此白色脂肪組織PAHSAs上調(diào)可能與抑制降解和釋放有關(guān)。同時(shí)，禁食狀態(tài)下PAHSAs同分異構(gòu)體變化也不一樣：血清中總的PAHSAs沒(méi)有變化，但10-PAHSA，9-PAHSA和5-PAHSA明顯下降；皮下和內(nèi)臟白色脂肪組織中大部分同分異構(gòu)體（13/12-PAHSA，11-PAHSA，10-PAHSA，9-PAHSA，和8-PAHSA）水平增加，而7-PAHSA和5-PAHSA不變。禁食對(duì)棕色脂肪和肝臟中任何一種PAHSA沒(méi)有影響；腎臟組織內(nèi)所有PAHSAs都明顯上調(diào)；胰腺中11-PAHSA和9-PAHSA上調(diào)而13/12-PAHSA和7-PAHSA不變。同時(shí)PAHSAs同分異構(gòu)體在豐度差別上也非常大，皮下脂肪組織中9-PAHSA與5-PAHSA之間水平差別達(dá)到60倍之多。這些結(jié)果表明PAHSAs變化存在明顯的組織專(zhuān)一性和同分異構(gòu)體專(zhuān)一性。

 

　　3支鏈脂肪酸酯的生物學(xué)作用

 

　　FAHFAs是新近發(fā)現(xiàn)的新型脂類(lèi)分子，其功能尚未闡明。YoreMM等定量分析表明FAHFAs在AG4OX小鼠比正常鼠脂肪組織高16倍，這提示FAHFAs可能在胰島素-葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。定量分析表明PAHSAs血清濃度一般在0.4~2.5nM水平，與脂類(lèi)信號(hào)分子（如前列環(huán)素，前列腺素，類(lèi)固醇和內(nèi)源性大麻素）濃度范圍一致的，這提示PAHSAs可能以某種信號(hào)分子方式來(lái)參與調(diào)節(jié)組織器官代謝穩(wěn)態(tài)。

 

　　3.1PAHSAs可以改善胰島素抵抗研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗個(gè)體血清PAHSAs（除9-PAHSA外）水平比胰島素敏感的個(gè)體下降40%~55%，血清總PAHSAs水平及其同分異構(gòu)體水平與胰島素敏感性呈顯著正相關(guān)。同時(shí)，皮下白色脂肪組織中的13/12-，10-，9-，和5-PAHSA水平比胰島素敏感個(gè)體低60%~73%。白色脂肪組織總PAHSAs，以及9-和5-PAHSA水平與胰島素敏感性高度相關(guān)的。這表明血清和白色脂肪組織中總PAHSAs水平與整體胰島素敏感性相關(guān)。同樣，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型上也獲得了相似結(jié)果，即肥胖并伴有胰島素抵抗小鼠的皮下白色脂肪組織總PAHSAs水平，以及血清13/12-和5-PAHSA水平明顯低于野生小鼠水平。這些動(dòng)物和人體數(shù)據(jù)表明PAHSAs水平與胰島素抵抗呈現(xiàn)反向關(guān)系，這提示PAHSAs可能具有改善胰島素抵抗的作用。YoreMM等進(jìn)一步觀察攝入外源性PAHSAs對(duì)肥胖和胰島素抵抗小鼠的影響，選擇與胰島素敏感性關(guān)系最密切的9-和5-PAHSA進(jìn)行管飼并觀察葡萄糖耐量變化，結(jié)果顯示：野生鼠和高脂飲食小鼠管飼后，血清9-和5-PAHSA水平可提高3~5倍，達(dá)到AG4OX小鼠水平，表明胃腸道可以吸收外源性PAHSAs；同時(shí)發(fā)現(xiàn)明顯改善糖耐量曲線，降低血糖水平。提示口服外源性PAHSAs可以提高胰島素敏感性。關(guān)于PAHSAs增強(qiáng)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗的作用機(jī)制還沒(méi)有闡明，動(dòng)物和細(xì)胞水平初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PAHSAs能明顯促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌，同時(shí)可以促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）分泌，提示PAHSAs既可直接促進(jìn)胰島素分泌，又可以間接通過(guò)GLP-1來(lái)增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌。

 

　　并且發(fā)現(xiàn)PAHSAs在500nM低濃度條件下可明顯增加脂肪細(xì)胞膜上Glut4水平。PAHSAs直接刺激胃腸道細(xì)胞系STC-1分泌GLP-1的作用類(lèi)似于ω-3脂肪酸，α-亞麻酸和G蛋白偶聯(lián)受體120（G-proteincoupledreceptor120，GPR120）配體。已有研究證實(shí)脂類(lèi)活性分子可通過(guò)細(xì)胞膜G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）發(fā)揮作用；脂類(lèi)活性分子可能通過(guò)激活GPCRs促進(jìn)GLP-1分泌和Glut4表達(dá)發(fā)揮作用。最近，YoreMM等篩選了一組相關(guān)的GPCRs，證實(shí)PAHSAs通過(guò)劑量依賴(lài)方式激活GPR120發(fā)揮上述作用，這與ω-3脂肪酸和單不飽和脂肪酸作用機(jī)制基本相同。

 

　　3.2PAHSAs具有抗炎作用一些生物活性脂肪酸如ω-3脂肪酸，不僅通過(guò)GPR120介導(dǎo)胰島素-葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用，還可發(fā)揮抗炎作用。GPR120還表達(dá)于介導(dǎo)先天免疫反應(yīng)的骨髓源性樹(shù)突狀細(xì)胞（bone-marrow-deriveddendriticcells，BMDCs），而肥胖個(gè)體脂肪組織中先天性免疫激活與胰島素抵抗密切相關(guān)。同時(shí)，飽和脂肪酸如棕櫚酸，以及內(nèi)毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可通過(guò)Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）信號(hào)通路促進(jìn)BMDCs成熟，而細(xì)胞水平研究顯示9-PAHSA可以阻斷LPS激活BMDCs，主要表現(xiàn)為抑制LPS誘導(dǎo)BMDCs表達(dá)CD80、CD86、CD40和MHCII，同時(shí)以劑量依賴(lài)方式阻斷LPS誘導(dǎo)的IL-12分泌，并顯著降低IL-1β和TNFα分泌。

 

　　但用9-PAHSA分子中的棕櫚酸組分或油酸處理BMDCs并沒(méi)有上述作用。這表明9-PAHSA具有明顯的抗炎作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：高脂食物飼養(yǎng)小鼠的脂肪組織巨噬細(xì)胞（adiposetissuemacrophages，ATMs）是激活的，主要表現(xiàn)為表達(dá)IL-1β和TNFα的ATMs比例明顯上升，但管飼9-PAHSA3天后，TNFα陽(yáng)性的ATMs比例恢復(fù)正常，IL-1β陽(yáng)性或雙陽(yáng)性ATMs比例顯著下降。這表明了PAHSAs具有明顯的體內(nèi)抗炎作用。上述這些研究提示胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下PAHSAs水平下降是有利于激活先天免疫，從而傾向于發(fā)生脂肪組織炎癥和整體胰島素抵抗。

 

　　4總結(jié)和展望

 

　　脂肪組織專(zhuān)一性Glut4水平與人類(lèi)胰島素敏感性密切相關(guān)，動(dòng)物研究顯示脂肪組織過(guò)表達(dá)Glut4后產(chǎn)生了有益代謝效應(yīng)。通過(guò)代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)一類(lèi)新型脂類(lèi)分子FAHFAs，其中的PAHSAs同分異構(gòu)體與胰島素敏感性密切相關(guān)，同時(shí)PAHSAs具有明顯抗炎作用。胰島素抵抗患者血清和脂肪組織PAHSA同分異構(gòu)體明顯下降。PAHSAs作為一類(lèi)信號(hào)分子主要通過(guò)激活GPR120發(fā)揮改善胰島素抵抗和抗炎作用。口服PAHSAs能夠降低血糖和促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌，改善胰島素抵抗，抑制整體炎癥反應(yīng)。PAHSAs作用及機(jī)制與ω-3脂肪酸基本相似，不同的是PAHSAs可在人體脂肪和肝臟細(xì)胞內(nèi)合成。

 

　　目前關(guān)于體內(nèi)合成PAHSAs途徑和相關(guān)酶還不清楚，而相關(guān)合成途徑和酶很可能是干預(yù)和治療胰島素抵抗、T2D和炎癥性疾病的重要靶點(diǎn)。血清PAHSAs本身可能是胰島素抵抗和T2D診斷標(biāo)志物，同時(shí)PAHSAs具有潛在治療T2D的作用。因此，亟待開(kāi)展PAHSAs基礎(chǔ)與臨床研究，闡明其合成和調(diào)節(jié)分子機(jī)制將具有重要臨床意義。