"百年神藥"阿司匹林的防癌抗癌之路

　　阿司匹林，有效化學(xué)成分乙酰水楊酸，誕生于1898年，最早由著名的德國拜耳藥廠出產(chǎn)，用于解熱鎮(zhèn)痛，之后發(fā)現(xiàn)其抗凝血功能，被廣泛用于心腦血管疾病的治療。近四十年來，陸續(xù)有研究表明，阿司匹林在癌癥預(yù)防和治療也發(fā)揮一定作用，特別隨著近幾年高質(zhì)量的臨床和基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，其防癌抗癌的作用，特別是在結(jié)直腸癌一二級預(yù)防的作用變得越來越明確。本文將為大家梳理一下相關(guān)的研究。

　?。ㄒ唬┌⑺酒チ衷谀[瘤一級預(yù)防中的作用

　　2009年5月，《柳葉刀腫瘤學(xué)》上的一篇綜述總結(jié)了阿司匹林預(yù)防結(jié)腸癌和其他癌癥的數(shù)據(jù)成果，但是綜述強(qiáng)調(diào)因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)規(guī)避的具體數(shù)據(jù)（服用劑量等）不充足，所以對于把阿司匹林作為抗癌藥物還存在很多爭議。2012年牛津大學(xué)Rothwell連續(xù)在《Lancet》和《LancetOncol》上發(fā)表了三項(xiàng)研究，為阿司匹林的防癌效果提供了有力的證據(jù)。第一項(xiàng)研究薈萃分析了51項(xiàng)服用阿司匹林預(yù)防心血管事件的隨機(jī)對照研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)每天服用低劑量(75至300毫克)阿司匹林能夠在三年以上降低24%癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。第二項(xiàng)研究報(bào)道了在6個(gè)入選的隨機(jī)試驗(yàn)中，阿司匹林組可降低結(jié)直腸癌的20年死亡風(fēng)險(xiǎn)；在26個(gè)病例對照研究中，阿司匹林和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低也具有相關(guān)性。同時(shí)觀察到食管癌、胃癌、膽管癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低，病例對照試驗(yàn)與隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果高度相關(guān)，最大的效應(yīng)是在消化道癌癥中觀察到。第三項(xiàng)研究主要分析了阿司匹林對癌癥轉(zhuǎn)移方面的作用。對5個(gè)大型的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了分析，這些臨床試驗(yàn)研究日服阿司匹林（75mg或以上）預(yù)防血管事件的作用。該隊(duì)列包含17285個(gè)參與者，987個(gè)人在隨訪6.5年中發(fā)現(xiàn)了新的實(shí)體瘤。與對照組相比，阿司匹林科降低癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)36%（p=0.001），同時(shí)降低50%癌癥特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)。對于腺癌，風(fēng)險(xiǎn)可降低46%（p=0.0007）。對于在初次診斷時(shí)腺癌沒有轉(zhuǎn)移的患者，在隨后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的使用可降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)約70%。

　　2014年英國學(xué)者Cuzick發(fā)表在牛津大學(xué)腫瘤學(xué)報(bào)上的研究成果，證明堅(jiān)持服用低劑量阿司匹林10年能降低胃癌、食管癌、腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)30%。

　　哈佛大學(xué)麻省總院（MGH）學(xué)者發(fā)表在NEJM上的研究再次確定了阿司匹林在結(jié)直腸癌一級預(yù)防中的價(jià)值。該項(xiàng)研究包括82600名女護(hù)士和47651名男性健康專家，分別登記在“護(hù)士健康研究”隊(duì)列（NHS，1980～2010）和“衛(wèi)生職業(yè)隨訪研究”（HPFS，1986～2012）。研究人員每兩年收集關(guān)于阿司匹林使用，風(fēng)險(xiǎn)因素和癌癥診斷方面的數(shù)據(jù)。經(jīng)過32年的隨訪，27985人罹患癌癥（其中女性有20414人）。每周服用兩片以上阿司匹林片的參與者總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低5%。風(fēng)險(xiǎn)降低主要表現(xiàn)為胃腸道腫瘤發(fā)病率降低，包括結(jié)直腸癌（降低19%發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)）和胃食管癌。但并未降低罹患非胃腸道癌癥風(fēng)險(xiǎn)如乳腺癌、晚期前列腺癌、肺癌。服用阿司匹林與患癌風(fēng)險(xiǎn)之間在性別，種族或民族，癌癥，或糖尿病家族史，體重指數(shù)，吸煙史，或定期服用非甾體類抗炎藥，或復(fù)合維生素片方面并無差別。

　　美國預(yù)防服務(wù)工作組（U.S.PreventiveServicesTaskForce，UPSTF）回顧了目前全球有關(guān)使用阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中帶來癌癥預(yù)防效應(yīng)的多個(gè)大型隨機(jī)對照研究（RCTs），發(fā)現(xiàn)在平均服用阿司匹林3.6-10.1年后，研究組的總體癌癥死亡率）和發(fā)生率與未規(guī)律用阿司匹林的對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但其中CRC的20年死亡率在阿司匹林組顯著降低（４個(gè)RCTs，RR＝0.67），而且發(fā)現(xiàn)在服用阿司匹林10-19年后開始出現(xiàn)CRC發(fā)病率的下降（3個(gè)RCTs，總病例數(shù)47464，RR=0.60）。鑒于此，UPSTF最終發(fā)布了阿司匹林作為心血管疾病和結(jié)直腸癌一級預(yù)防的指南，最終推薦認(rèn)為：10年心血管風(fēng)險(xiǎn)≥10%且無出血風(fēng)險(xiǎn)增加的50～69歲人群，應(yīng)考慮服用低劑量阿司匹林來預(yù)防心血管病和結(jié)直腸癌，但同時(shí)指南也強(qiáng)調(diào)對于阿司匹林帶來的出血及其他風(fēng)險(xiǎn)與獲益，需要權(quán)衡和個(gè)體化處理。

　　（二）阿司匹林在腫瘤二級預(yù)防中的作用

　　2012年NEJM的一項(xiàng)研究掀起了阿司匹林作為結(jié)直腸癌二級預(yù)防的研究熱潮。研究者回顧性分析了964例結(jié)直腸癌的患者，其中包括診斷后使用阿司匹林的PIK3CA突變或未突變的患者。PIK3CA突變的結(jié)直腸癌患者中，在診斷后經(jīng)常服用阿司匹林顯著降低結(jié)直腸癌相關(guān)死亡率（風(fēng)險(xiǎn)比為0.18）和總生存期（風(fēng)險(xiǎn)比0.54）。相反，在PIK3CA野生型患者中，診斷后經(jīng)常服用阿司匹林并沒有提高特異性生存率或總生存期。研究結(jié)果表明，PIK3CA突變在結(jié)直腸癌中或可作為預(yù)測阿司匹林輔助治療的的分子生物標(biāo)志物。

　　2015年ASCO年會口頭報(bào)告了一項(xiàng)觀察性以人群為基礎(chǔ)的前瞻性隊(duì)列研究（摘要號3504），是在2004年到2011年（挪威癌癥登記處）診斷為結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行，在這群相同患者中應(yīng)用阿司匹林（挪威處方數(shù)據(jù)庫）。這個(gè)登記處覆蓋了超過99%的挪威人口，包括所有以隨機(jī)選擇方式的病例。暴露定義為CRC診斷后接受阿司匹林處方6個(gè)月以上。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌確診后，阿司匹林暴露獨(dú)立地與結(jié)直腸癌特異性生存期和總生存期的改善顯著相關(guān)。

　　2015年在歐洲癌癥大會（ECC）上一項(xiàng)報(bào)導(dǎo)顯示（M.Frouws,2015ECCAb#2306），癌癥確診后常規(guī)服用阿司匹林能顯著改善來源于整個(gè)消化道癌癥，尤其是結(jié)直腸癌患者的生存情況。這項(xiàng)研究納入1998-2011年間在荷蘭國家衛(wèi)生系統(tǒng)注冊的消化道癌癥患者共13715例，分析了僅在確診后才開始服用阿司匹林和從未服用阿司匹林的兩個(gè)群體共9538例患者，主要為結(jié)直腸癌（占67.7%），還包括胃-食管癌（占10.2%）和肝膽系統(tǒng)癌、胰腺癌等；中位隨訪時(shí)間48.6月，結(jié)果表明，癌癥確診后服用阿司匹林的患者對比未服用的患者來說，5年OS分別為75%和42%，生存提高了幾乎一倍；在各瘤種分組分析發(fā)現(xiàn)，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中結(jié)直腸癌的獲益最大。

　　基于這個(gè)研究的發(fā)現(xiàn)，目前荷蘭已經(jīng)于2015年1月啟動了一個(gè)隨機(jī)對照研究，對比阿司匹林在II/III期結(jié)腸癌輔助治療中的價(jià)值。

　　新加坡國立癌癥中心牽頭的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov:NCT00565708）也發(fā)起了RCT研究，針對接受了起碼四個(gè)月FU為基礎(chǔ)的輔助化療（放療不限）的II/III期結(jié)直腸癌，標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束以后，隨機(jī)接受阿司匹林200mg/天或安慰劑治療，一共3年。相關(guān)生存數(shù)據(jù)的報(bào)道我們拭目以待。

　?。ㄈ┌⑺酒チ值目沽鰴C(jī)制

　　目前已有大量的基礎(chǔ)研究證實(shí)阿司匹林具有抑制腫瘤生長作用，包括抑制炎癥因子的生成，Wnt信號通路等。值得一提的是一項(xiàng)發(fā)表于2015年Cell雜志的重磅研究。英國弗朗西斯克里克研究所的學(xué)者通過研究證明皮膚癌，乳腺癌和大腸癌細(xì)胞經(jīng)常會產(chǎn)生大量前列腺素E2（PGE2），這種分子能夠減弱免疫系統(tǒng)對病變細(xì)胞的正常應(yīng)答，幫助癌細(xì)胞進(jìn)行隱藏，這一過程使得腫瘤能夠快速生長，也部分解釋了為什么一些免疫治療方法不能達(dá)到預(yù)期效果。阿司匹林是COX抑制劑的一種，這種藥物能夠抑制PGE2的合成達(dá)到重新喚醒免疫系統(tǒng)的效果。因此與單獨(dú)使用免疫療法相比，將免疫治療方法與阿司匹林或其他COX抑制劑聯(lián)合使用能夠大大減緩小鼠體內(nèi)大腸癌或黑色素瘤的生長。在病人進(jìn)行免疫治療的同時(shí)給予類似阿司匹林的COX抑制劑能夠使得癌癥免疫治療更加有效，并可能成為極具潛力的新的治療策略。