無論是化療或是靶向治療,雖然可以改善PFS,但都將面臨無法控制的問題?,F在的免疫治療可以讓一小部分患者獲得比較長期的生存或者根治,如果能將靶向治療和免疫治療聯合的話,很可能會使更多的患者完全根治,這是最主要的目的,也是將來的研究方向之一。
未來的問題很復雜,面臨著兩個重要的問題:
第一,耐藥存在著時間與空間的多樣性,即所說的異質性。在治療中如果出現了腫瘤進展,活檢部位不同則發(fā)現的耐藥機制可能也不同,這是空間異質性。時間異質性,例如今天進行活檢,過幾天化療之后再活檢,很可能耐藥機制也發(fā)生改變。液體活檢可能是這個問題的解決方法,因為不管是何種多樣性,都會進入血液,通過血液檢測可能是好的方法。
第二,我們認為當前對耐藥機制的了解非常清晰,但這些耐藥機制之間是相互重疊的。例如,T790M突變是主要突變,占50%左右,與C-Met擴增之間是有重疊的。這解釋了三代藥物如AZD9291為何不是100%有效,因為T790M突變的患者合并有C-Met擴增,只針對T790M突變的藥物治療無法抑制C-Met通路。這種重疊可能需要進行全基因組測序才能解決,每進行一步都需要進行全基因組測序,只了解一條通路是不行的。
對于這些問題,一種選擇是將下一代TKI直接用于一線治療。在歐洲肺癌大會上報告,AZD9291在一線使用的時候PFS已經達到19.3個月,比一代藥物的兩倍還要長。
此外,我們應該向內科學習,在抗感染的例子中有些微生物單藥可以解決問題,但是有些需要聯合用藥,如乙肝病毒用單藥可以控制的很好,HIV和結核桿菌單藥很快就產生耐藥。2014年的JO25567研究是厄洛替尼±貝伐珠單抗一線智力EGFR突變NSCLC的II期研究,結果得到非常長的PFS,OS有一些改善。2015年JMIT研究是突變陽性患者一線使用化療聯合TKI,結果也得到PFS很好的改善。
無論是化療或是靶向治療,雖然可以改善PFS,但都將面臨無法控制的問題?,F在的免疫治療可以讓一小部分患者獲得比較長期的生存或者根治,如果能將靶向治療和免疫治療聯合的話,很可能會使更多的患者完全根治,這是最主要的目的,也是將來的研究方向之一。
總結
新型高選擇的新一代TKI為承載驅動基因突變(包括耐藥突變)的肺癌提供更有效、安全的治療??笴-Met聯合EGFR-TKI治療對C-Met旁路激活的耐藥患者提供另一治療選擇。由于天然的生存選擇壓力和個體惡性腫瘤的異質性,導致TKI耐藥可能是一個普遍存在的復雜現象,值得我們進一步去探索更新、更全面的檢測手段了解腫瘤(治療前、耐藥后),進而選擇合適的治療手段。
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