盡管分子靶向治療能夠顯著提高晚期肺腺癌患者的生存期和生活質(zhì)量，然而仍有大多數(shù)晚期肺腺癌患者因個(gè)體差異性或經(jīng)濟(jì)因素未能接受靶向治療，只能選擇規(guī)范化一線化療，化療方案主要是鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療。此外，鉑類為基礎(chǔ)的化療方案也是表皮生長因子受體基因（EGFR）突變患者靶向治療失敗后的常規(guī)治療選擇。研究發(fā)現(xiàn)，晚期肺腺癌患者化療療效的預(yù)測因子有鉑類的耐藥基因如核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）、乳腺癌易感基因1（BRCA1）、紫杉類的耐藥基因如β-微管蛋白Ⅲ（TUBB3）等，EGFR也可能是化療療效的預(yù)測因子。本文將就晚期肺腺癌個(gè)體化療療效的預(yù)測因子及其分子機(jī)制作一綜述。

　　在晚期肺腺癌領(lǐng)域中，近年最重要的進(jìn)步是腫瘤驅(qū)動(dòng)基因及分子靶向治療的研究，驅(qū)動(dòng)基因的改變能夠使肺腺癌細(xì)胞對分子靶向藥物產(chǎn)生特異敏感度。我們最熟悉的是表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）基因突變，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs）能夠顯著提高該組人群的生存期和生活質(zhì)量。同樣，攜帶間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK）基因重排的患者能夠從克唑替尼靶向治療中明顯獲益。諸如此類，研究者已經(jīng)在肺腺癌中發(fā)現(xiàn)一系列可以導(dǎo)致信號通路調(diào)節(jié)異常的分子靶點(diǎn)（如MET、ROS1、KRAS等）。然而，由于個(gè)體差異性或經(jīng)濟(jì)因素等原因，目前大多數(shù)晚期肺腺癌患者未能接受分子靶向治療，只能選擇規(guī)范化一線化療，化療方案主要是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療。此外，鉑類為基礎(chǔ)的化療方案也是EGFR突變患者TKI靶向治療失敗后的常規(guī)選擇。本文將就晚期肺腺癌個(gè)體化療療效的預(yù)測因子及其分子機(jī)制作一概述，為晚期肺腺癌患者化療療效的預(yù)測提供進(jìn)一步理論依據(jù)。

　　1化療相關(guān)基因與化療療效

　　1.1核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）、乳腺癌易感基因1（BRCA1）與鉑類耐藥及預(yù)后的關(guān)系

　　順鉑與卡鉑都是通過誘導(dǎo)DNA損傷產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，其耐藥機(jī)制也基本相似。DNA損傷修復(fù)作用缺陷，鉑類更容易發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)，反之，DNA修復(fù)系統(tǒng)正常，有利于維持基因穩(wěn)定性，可能是鉑類出現(xiàn)耐藥的重要機(jī)制。

　　鉑類細(xì)胞毒效應(yīng)的主要機(jī)制是鉑類與DNA形成加合物，限制DNA的解螺旋，從而抑制DNA的復(fù)制。其作用過程為：鉑類與DNA的兩個(gè)鳥嘌呤堿基N7位絡(luò)合形成一個(gè)封閉的五元環(huán)螯合物，阻礙兩條核苷酸鏈的嘌呤和嘧啶配對，破壞DNA正常螺旋結(jié)構(gòu)，影響DNA聚合酶的推進(jìn)，從而抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。鉑類誘導(dǎo)的DNA結(jié)構(gòu)扭曲損傷能夠被DNA修復(fù)系統(tǒng)所識別，進(jìn)而被核苷酸切除修復(fù)（nucleotideexcisionrepair,NER）系統(tǒng)所修復(fù)。NER系統(tǒng)主要針對鉑類或紫外線誘導(dǎo)的DNA螺旋扭曲損傷起作用，其主要作用步驟為：DNA損傷識別、DNA損傷局部解螺旋、局部損傷切除與間隙填充。NER系統(tǒng)由兩條亞通路組成，即全基因NER（globalgenomenucleotideexcisionrepair,GG-NER）和轉(zhuǎn)錄鏈NER（transcription-couplednucleotideexcisionrepair,TC-NER），兩條亞通路修復(fù)的作用機(jī)制基本相同，但DNA損傷的識別方式和修復(fù)的靶序列不同，TC-NER特異性識別轉(zhuǎn)錄活躍的DNA序列。

　　核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excisionrepaircross-complementing1,ERCC1）定位于染色體19q13.2，基因全長約150kb，含10個(gè)外顯子，編碼含297個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。ERCC1基因的表達(dá)產(chǎn)物在GG-NER通路中起關(guān)鍵作用，其介導(dǎo)的DNA損傷切除是該通路的限速步驟。ERCC1基因與DNA修復(fù)基因著色性干皮病基因（XerodermapigmentosumgroupF,XPF）的表達(dá)產(chǎn)物形成復(fù)合體，在DNA螺旋扭曲損傷的5’端參與切除受損的DNA鏈。此外，ERCC1/XPF復(fù)合體也參與鉑類誘導(dǎo)的DNA損傷同源重組（homologousrecombination,HR）修復(fù)。

　　乳腺癌易感基因1（breastcancersusceptibilitygene1，BRCA1）定位于染色體17q21，基因全長約100kb，含24個(gè)外顯子，編碼含1863個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。鉑類誘導(dǎo)的DNA復(fù)制障礙可誘導(dǎo)HR通路激活，產(chǎn)生所謂的“延遲復(fù)制叉”，HR通路以非損傷鏈為模板，參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)，由此被稱為“零誤差”修復(fù)系統(tǒng)。HR與NER通路協(xié)同參與鉑類誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)。BRCA1基因的表達(dá)產(chǎn)物是HR通路的主要成員，能夠通過受體相關(guān)蛋白80（receptor-associatedprotein,RAP80）靶向定位到DNA斷裂位點(diǎn)，在HR修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。

　　綜合分析，DNA修復(fù)系統(tǒng)涉及非常復(fù)雜的分子間作用過程，選擇能代表DNA修復(fù)作用，尤其是鉑類誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)的分子標(biāo)志物，能夠使研究方向更加明確。ERCC1蛋白介導(dǎo)的DNA損傷切除是GG-NER通路的限速步驟，且ERCC1/XPF復(fù)合體參與鉑類誘導(dǎo)的HR修復(fù)。BRCA1蛋白是HR通路的主要成員，在HR修復(fù)過程中起重要作用。由此推斷，ERCC1與BRCA1可作為參與鉑類誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)反應(yīng)的分子標(biāo)志物，且可能參與鉑類介導(dǎo)的耐藥。

　　多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，ERCC1或BRCA1低表達(dá)的患者更容易從以鉑類為基礎(chǔ)的化療中獲益。Wang等在以鉑類為基礎(chǔ)的方案一線治療晚期細(xì)胞肺癌的回顧性研究中指出，外周血淋巴細(xì)胞DNA修復(fù)基因低表達(dá)的患者更容易取得生存期的獲益。Chen等在包含12項(xiàng)臨床試驗(yàn)的Meta分析中證實(shí)，ERCC1mRNA或蛋白低表達(dá)的患者在以鉑類為基礎(chǔ)的化療中能獲得更高的有效率和更長的生存期。Taron等研究發(fā)現(xiàn)，化療前的非小細(xì)胞肺癌組織中BRCA1表達(dá)水平最低者在吉西他濱聯(lián)合順鉑化療中獲益最大。同樣，Papadaki等在對晚期非小細(xì)胞肺癌患者二線化療的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞中ERCC1或BRCA1mRNA低表達(dá)，患者的化療有效率（responserate,RR）增高，且無進(jìn)展生存期（progressionfreesurvival,PFS）及總生存期（overallsurvival,OS）均有所延長。

　　值得注意的是，以鉑類為基礎(chǔ)的方案中，與鉑類聯(lián)合應(yīng)用的化療藥物也可能影響化療療效。有研究表明，由DNA修復(fù)反應(yīng)介導(dǎo)的耐藥方面，吉西他濱耐藥的機(jī)制可能與鉑類相似，而紫杉類耐藥的機(jī)制可能與鉑類不同，Quinn等和Stordal等發(fā)現(xiàn)，BRCA1高表達(dá)往往提示對鉑類耐藥，而對紫杉類更敏感。另外，培美曲塞耐藥也是臨床關(guān)注的問題，然而其與順鉑耐藥之間的關(guān)聯(lián)性尚未見報(bào)道。

　　1.2β-微管蛋白Ⅲ（TUBB3）基因與紫杉類耐藥及預(yù)后的關(guān)系

　　晚期肺腺癌一線化療方案中，紫杉類聯(lián)合鉑類是目前最常用的治療藥物。近年發(fā)現(xiàn)，紫杉類的原發(fā)或繼發(fā)耐藥現(xiàn)象并不罕見，尋找紫杉類藥物敏感度分子標(biāo)志物逐漸成為臨床關(guān)注的重要問題。紫杉類的主要作用機(jī)制為促進(jìn)微管聚合，阻斷微管解聚，抑制細(xì)胞有絲分裂過程。微管結(jié)構(gòu)是人體細(xì)胞的骨架，是由α，β微管蛋白二聚體組成的長管狀細(xì)胞器結(jié)構(gòu)。微管參與維持細(xì)胞形態(tài)，輔助細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸，并與其他蛋白共同裝配成紡錘體、中心粒等結(jié)構(gòu)，參與細(xì)胞有絲分裂。紫杉類作用的主要靶點(diǎn)是β-微管蛋白，由此推斷，β-微管蛋白及其相關(guān)蛋白表達(dá)異常能夠影響人體對紫杉類藥物的敏感度。人體細(xì)胞至少表達(dá)8種β-微管蛋白（Ⅰ~Ⅷ型），其中Ⅰ型在人體細(xì)胞中恒定表達(dá)，Ⅱ~Ⅷ型主要表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞，8種微管蛋白在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平差異明顯。研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ型微管蛋白的剛性構(gòu)形可能導(dǎo)致微管蛋白不穩(wěn)定性，其表達(dá)水平與紫杉類藥物敏感度相關(guān)。

　?、笮臀⒐艿鞍子?beta;-微管蛋白Ⅲ（classⅢbeta-tubulin,TUBB3）基因編碼，TUBB3基因定位于染色體16q24.3，含4個(gè)外顯子，編碼含450個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。多項(xiàng)研究表明，TUBB3基因表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌紫杉醇化療療效及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系。Zhang等在一項(xiàng)關(guān)于非小細(xì)胞肺癌化療療效的Meta分析中得出，TUBB3陰性或低表達(dá)的患者在紫杉醇聯(lián)合鉑類化療中的有效率更高。Okuda等對50例接受紫杉醇聯(lián)合鉑類化療的非小細(xì)胞肺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織TUBB3表達(dá)水平與年齡、性別、是否吸煙、病理類型及臨床分期等因素?zé)o關(guān)，而與患者的生存期相關(guān)，TUBB3表達(dá)陰性者的生存期明顯延長。Ohashi等在53例非小細(xì)胞肺癌組織對紫杉醇敏感度分析中發(fā)現(xiàn)，TUBB3基因高表達(dá)者對紫杉醇敏感度偏低，其相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yang等在一項(xiàng)包含28個(gè)臨床研究的Meta分析中指出，在含紫杉類或長春堿類化療方案治療非小細(xì)胞肺癌患者中，TUBB3低表達(dá)者不能從化療的客觀有效率（objectiveresponserate,ORR）、無事件生存期（event-freesurvival,EFS）及總生存期中獲益。Seve等在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對于從未接受抗腫瘤治療的非小細(xì)胞肺癌患者，TUBB3基因表達(dá)水平也與患者的臨床預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

　　此外，TUBB3基因參與紫杉類耐藥的機(jī)制，可能與微管相關(guān)蛋白tau（microtubuleassociatedprotein-tau,MAPT）相關(guān)聯(lián)。MAPT蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，其編碼基因定位于染色體17q21，含16個(gè)外顯子，最早在中樞神經(jīng)元中被發(fā)現(xiàn)。MAPT蛋白與紫杉類存在相同的分子結(jié)構(gòu)域，能夠干擾紫杉類與微管相結(jié)合，從而介導(dǎo)紫杉類耐藥。He等和Yu等]研究發(fā)現(xiàn)，TUBB3與MAPTmRNA表達(dá)水平呈正相關(guān)，兩者在紫杉類耐藥中的調(diào)節(jié)作用可能存在某種關(guān)聯(lián)。

　　2EGFR基因與化療療效

　　人表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）基因，又稱ErbB-1或HER1基因，與ErbB-2（HER2/NEU）、ErbB-3（HER3）及ErbB-4（HER4）共同組成ErbB（HER）家族。EGFR是一種相對分子質(zhì)量約170kDa的跨膜糖蛋白，屬于蛋白酪氨酸激酶型受體，其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)具有酪氨酸激酶活性，胞外結(jié)構(gòu)可與多種配體結(jié)合，主要配體為表皮生長因子（epidermalgrowthfactor,EGF）和轉(zhuǎn)化生長因子α（transforminggrowthfactorα,TGFα）。EGFR與EGF或TGFα結(jié)合形成二聚體，激活胞內(nèi)的激酶通路，誘導(dǎo)胞內(nèi)激酶區(qū)多個(gè)位點(diǎn)發(fā)生自身磷酸化，進(jìn)一步激活下游的信號通路，由此介導(dǎo)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，將有絲分裂信號由胞外轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)，有效調(diào)節(jié)細(xì)胞對外界刺激的反應(yīng)，并參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、黏附及遷移等過程，最后EGFR與配體復(fù)合物通過胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)降解或再次回到細(xì)胞表面，完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。此外，EGFR也可能與ErbB家族的其他成員（如ErbB2）聚合來激活胞內(nèi)通路，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究表明，EGFR過度表達(dá)或異常表達(dá)，可能參與阻斷腫瘤細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、血管生成及轉(zhuǎn)移。

　　近年來，隨著對腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的深入和基因檢測技術(shù)的開展，以基因檢測為基礎(chǔ)的個(gè)體化治療已成為惡性腫瘤診療的熱點(diǎn)問題。在肺腺癌研究領(lǐng)域中，EGFR是肺腺癌的經(jīng)典驅(qū)動(dòng)基因，其基因突變是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs）療效的主要預(yù)測因子，對于晚期或不可手術(shù)切除的肺腺癌，EGFR基因檢測已成為臨床治療方案選擇的重要依據(jù)。同時(shí)，有研究表明，EGFR基因突變不僅是TKI靶向治療的主要依據(jù)，還可能影響肺腺癌患者的化療療效。IPASS研究亞組分析顯示，在亞裔、不吸煙的肺腺癌群體中，應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療，EGFR突變組較野生組患者更能從化療有效率中獲益。Yang等和Hotta等報(bào)道了EGFR突變組患者在生存期方面的獲益。尹延濤等認(rèn)為EGFR突變組肺腺癌患者一線化療DCR明顯高于野生組。同樣，F(xiàn)ang等在266例非小細(xì)胞肺癌患者一線化療中發(fā)現(xiàn)，EGFR突變組的有效率明顯高于野生型組，其PFS和OS也明顯延長。值得注意的是，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者的EGFR基因突變與ERCC1基因表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，而EGFR基因突變的患者更容易從化療中獲益，ERCC1是參與DNA修復(fù)反應(yīng)的重要基因，由此推斷，EGFR基因突變可能與DNA修復(fù)反應(yīng)存在某種關(guān)聯(lián)，其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究探討。

　　盡管多項(xiàng)研究顯示EGFR是化療療效的有利因素，然而也有學(xué)者觀察到不同的結(jié)果。Okamoto等在培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療肺腺癌中發(fā)現(xiàn)，EGFR野生型和突變型患者的ORR并無明顯差異，秦娜等報(bào)道的研究結(jié)論與其一致。朱軍等在含鉑兩藥方案一線治療非小細(xì)胞肺癌的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，EGFR突變組與野生組患者DCR并無明顯差異。Zhang等在一項(xiàng)晚期非小細(xì)胞肺癌化療的Meta分析中得出，EGFR突變并沒有給患者帶來PFS及OS的獲益。由此看來，EGFR基因突變是否能給患者帶來化療療效的獲益，研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。然而，有些研究為回顧性分析，入組病例難免存在選擇偏倚，同時(shí)，EGFR基因檢測技術(shù)及化療方案也不完全統(tǒng)一，化療藥物作用期間可能存在EGFR突變狀態(tài)的改變，地域性、種族性等因素的差異也可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。我們正在期待更多的前瞻性臨床試驗(yàn)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。