結直腸癌是最常見的癌癥,普通風險組40歲之前的結直腸癌并不常見,85%的結直腸癌都發(fā)生在55歲之后。小于40歲發(fā)生結直腸癌的風險是1:1200,而大于70歲是1:25。
目前認為普通風險組小于50歲成人中接受結直腸癌的篩查是不符合效價比的。在過去的幾十年里,小于50歲的結直腸癌發(fā)生率及因此導致的死亡率正在增高。
JenniferA.Inra和SapnaSyngal在DigDisSci雜志上發(fā)表了一篇有關年輕人結腸癌的文章,這篇綜述的主要重點闡述結直腸癌發(fā)生率的趨勢、病因學、臨床表現(xiàn)以及小于50歲的結直腸癌的治療。
普通危險組結直腸癌檢查指南
很多機構已經(jīng)發(fā)布指南指導普通危險組結直腸癌檢查。幾家美國機構聯(lián)合發(fā)表的聲明中推薦了幾種結直腸癌檢查的選擇:普通危險組人群的保健檢查應在50歲時開始,當預期壽命低于10年時,不再繼續(xù)檢查。
推薦目的在于通過保健檢查預防結直腸癌的發(fā)生,保健檢查項目主要包括軟乙狀結腸鏡、結腸鏡、雙對比鋇劑灌腸,CT結腸鏡。通過保健檢查不但發(fā)現(xiàn)切除結直腸癌,而且還要去除那些癌前病變-腺瘤。
糞便檢查主要包括便潛血實驗、免疫組化檢查和糞便DNA檢查。以糞便為基礎的檢查主要用于檢測結直腸癌,而不是息肉,適用于那些不愿意或者是身體狀況不能接受上述保健檢查的病人。
其它一些機構推薦結直腸癌檢查人群為50-70歲成年人,但檢查當中不推薦鋇劑灌腸、CT結腸鏡和糞便DNA檢測。這些機構的指南中也不認為器械和影像學的檢查優(yōu)于糞便檢查。
在美國50歲以上的人群結直腸癌發(fā)生率和死亡率在過去的幾十年當中不斷下降,特別在過去的10年中,死亡率和發(fā)生率每年分別減少3%和3.4%。
結直腸癌發(fā)生率在美國35個州呈現(xiàn)明顯下降趨勢,死亡率在49個州包括華盛頓地區(qū)也呈現(xiàn)下降趨勢。在檢查率最高的州里,死亡的下降率也是最高的。
50%的發(fā)生率下降都要歸因于檢查的增加,還有50%歸因于結直腸癌風險因素的變化。與此同時50%的死亡率下降歸因于增加的檢查,35%歸因于改善了癌癥發(fā)生風險因素,12%歸因于結直腸癌治療的改善。
與此同時與大齡成年病人相比,年輕人結直腸癌的發(fā)生率卻正在增加,原因不清楚。
有關年輕人結直腸癌的風險因素在大齡成年病人中也存在,將在下面進一步討論。人們推測是因為常規(guī)檢測結直腸癌常常忽略年輕人,因此在年輕人中,不能及時去除癌前病變,導致結直腸癌沒有得到充分預防。
這可能也就解釋了為什么年輕人中結直腸癌發(fā)生率沒有下降。造成這種結果的原因可能是由于出現(xiàn)癥狀的年輕人,他們所接受的檢查與治療同大齡成年人不一樣。不論怎樣,年輕人中結直腸癌發(fā)生率增高的原因仍然不是很清楚,需要進一步的研究。
年輕人結直腸癌的發(fā)生率
同50歲以上成人結直腸癌發(fā)生率下降相比,在過去的幾十年當中年輕人結直腸癌發(fā)生率正在增加。一項研究分析了從1973-1999年的數(shù)據(jù),以確定20-40歲年齡組結直腸癌的發(fā)生率,這個年齡組的普通危險組人群在常規(guī)推薦中不進行結直腸癌篩查。
結果發(fā)現(xiàn)結直腸癌的發(fā)生率是2.1/1000,000,直腸癌的發(fā)生率是1.4/1000,000,結腸癌和直腸癌的發(fā)生率分別提高了17%和75%,該分析里不包括40-49歲的人群。
其后2個研究證實了上述研究結果,并且這2個研究中包括了40-49歲這組人群。2項研究之一研究了從1992-2005年結直腸癌發(fā)生率的趨勢,每年每10萬人群中,結直腸癌發(fā)生率男性增加1.5%,女性增加1.6%。
有意思的是結直腸癌發(fā)生率增加最高的年齡組是20-29歲,男性每年增加5.2%,女性每年增加5.6%。根據(jù)腫瘤位置進行分層分析,主要是左側結直腸癌發(fā)生率增加,特別是直腸癌。
2項研究中的另一項研究,則是從1998-2005年,研究小于50歲成人的結直腸癌發(fā)生率,再次發(fā)現(xiàn)非西班牙裔男性和女性結直腸癌的發(fā)生率都是增加的,增加最多的也是直腸癌,然后是遠端結腸癌。
最近一項研究分析了從1975-2010年,美國年齡相關結直腸癌的發(fā)生率,發(fā)現(xiàn)年齡調整過的總的結直腸癌發(fā)生率減少了0.92%,然而在20-49歲年齡組,結直腸癌的發(fā)生率增加,增加最明顯的年齡組在20-34歲,平均每年增加2%。
此外在這個年齡組,局限性結直腸癌和轉移性結直腸癌的發(fā)生率都是增加的。
根據(jù)預測模型預測,2030年小于50歲的人群中,結直腸癌的發(fā)生率將持續(xù)提高,將會每10個人中有1名結腸癌,接近每4個人中有1個直腸癌。
結直腸癌的行為與環(huán)境因素
大部分年輕人的結直腸癌是散發(fā)的,病因學仍然不清楚。目前認為幾個因素與年輕人結直腸癌發(fā)生率增高有關,特別是不健康的飲食習慣、紅肉的攝取、缺少體育運動和肥胖等幾個因素,這些因素在美國過去的10年當中非常流行。
上世紀70-90年代,兒童和年輕成人消費快餐數(shù)量增加了3-5倍,這種快餐食品通常包含大量的紅肉和加工過的肉類。
有meta分析評估了紅肉和加工肉類的消耗與結直腸癌風險關系,結果表明紅肉和加工肉類的消耗與結直腸癌的發(fā)生相關。消耗紅肉最高者與最低者相比,結直腸癌的發(fā)生風險增加了28%,加工過的肉類是20%。
這項結果中不論是男性還是女性,不論是美國人還是歐洲人,結果都是相似的。這種不健康的飲食選擇被認為是結直腸癌發(fā)生率增高的原因之一。
另一個meta分析評估了體力活動與結直腸癌風險關系。體力活動定義為娛樂滲活動、休閑活動、職業(yè)活動或計算活動等。結果表明體力活動較多人群同安靜人群相比,結直腸癌的風險下降了24%。
體力活動較多的人有更低的胰島素抵抗、更低的體重指數(shù)和較少的脂肪組織,上述因素都能減少慢性炎癥從而降低結直腸癌風險。所以兒童和年輕成人體力活動的減少增加結直腸癌的發(fā)生率。
不論是男性還是女性,肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征都是結直腸癌的危險因素,而肥胖和2型糖尿病在年輕成人中不斷增加。一項研究證實了不論男性還是女性,2型糖尿病人和無2型糖尿病人相比結直腸癌風險增加,腫瘤發(fā)生位置和人口地理位置沒有差別。
另一項研究評估了肥胖與結直腸癌關系,結果表明不論是男性還是女性,體重指數(shù)每增高5個單位,結直腸癌發(fā)生率增加20%,這一點在男性性別上更明顯。
最近研究提出,對有代謝綜合征的病人應當進行更早期的結直腸癌檢查。這些病人常規(guī)被認為是普通危險組人群,病人通常沒有結直腸癌家族史,沒有高危結直腸癌綜合征病史。
一項研究表明,40-49歲患有代謝綜合征的男性與女性相比,同50-59歲普通危險組女性相比,不論吸煙與否,總的結腸腫瘤和腺瘤的發(fā)生率都是增加的。
年輕男性患有代謝綜合征且吸煙、年輕男性單純吸煙、年輕男性單純患有代謝綜合征和50-59歲普通危險組女性,發(fā)現(xiàn)腺瘤所需要的結腸鏡檢次數(shù)分別是14.6,24.8,39.8,和47.8。
代謝綜合征、吸煙和男性性別對年輕成人結腸腺瘤和結直腸癌發(fā)生的影響是否需要進行更早期的結直腸癌檢查仍值得進一步研究。
兒童癌癥幸存下來的年輕成人出現(xiàn)第二原發(fā)癌是放射治療的長期合并癥,結直腸癌是最常見的第二原發(fā)癌,這些結直腸癌傾向于發(fā)生在在放射區(qū)域。
有研究表明,結直腸癌的發(fā)生發(fā)展并不僅僅與放射位置有關,而且還與放射劑量和容積有關,例如放射劑量每增加10Gy結直腸癌發(fā)生的風險增加70%。所以對這些接受過腹部放射治療的兒童癌癥幸存年輕成人也應該接受更早的檢查,當然這也需要進一步的前瞻性的研究。
結直腸癌的遺傳因素
當年輕成人診斷為結直腸癌時,應當考慮患者是否患有遺傳性的、高危的結直腸癌綜合征。
這些綜合征包括家族性腺瘤性息肉?。‵AP)、林奇綜合征(LS),MUTYH-相關息肉病和錯構瘤息肉增生(PJS和JPS)。
令人驚訝的是,只有小部分年輕結直腸癌是由于這些綜合征所致,據(jù)估計目前大約只有10%年輕結直腸癌歸因于上述這些遺傳性綜合征。
但目前對此并沒有進行充分的研究,由于基因組技術的改進,在未來這個問題可能會被進一步的關注。
FAP是常染色體綜合征,由APC基因突變所致。臨床上經(jīng)典FAP經(jīng)常表現(xiàn)為成百上千的結腸腺瘤,通常發(fā)病于20或30歲,而衰減型FAP只有十到一百個腺瘤,而且發(fā)病年齡更晚。
經(jīng)典型FAP如果沒有進行預防性的結腸切除術,結直腸癌通常是100%發(fā)生,平均癌癥診斷年齡45歲。AFAP結直腸癌的風險比較低,發(fā)病年齡也更晚。
患有林奇綜合征的病人也是發(fā)生結直腸癌的高危風險因素,但較FAP要低,發(fā)生結直腸癌的風險50%-80%,中位發(fā)病年齡45歲,因林奇綜合征發(fā)生的結直腸癌占所有新發(fā)結直腸癌的1—3%,小于50歲的個體中發(fā)生率會更高。
有研究發(fā)現(xiàn),小于50歲診斷結直腸癌的病人中林奇綜合征患者占5.6%,而另一項研究中,林奇綜合征患者占7.8%。而且在診斷結直腸癌時常常是多發(fā)原發(fā)癌,異時的多原發(fā)癌也很常見。
MAP是由于雙側MUTYH基因突變導致的隱性遺傳病,該基因是堿基修復基因,臨床表現(xiàn)變化比較大。有些病人表現(xiàn)為息肉增生,和衰減型FAP很相似,而有些息肉增生則與經(jīng)典FAP很相似。
這樣的病人有時不經(jīng)過息肉增生直接發(fā)展為結直腸癌。典型的發(fā)病年齡是40-60歲,結直腸癌發(fā)生的風險80%,中位診斷年齡45歲。
錯構瘤息肉增生綜合癥包括PJS和JPS,非常稀少,但是也與結直腸癌發(fā)生風險相關。PJS是由于STK11基因突變導致的顯性遺傳病,發(fā)生結直腸癌的風險是40%。
JPS是由于SMAD4和BMPR1A基因突變導致的顯性遺傳病,其特征是整個消化道都有幼年性息肉,經(jīng)常會有消化道出血、疼痛和貧血。結直腸癌的風險接近40%,胃癌和小腸癌的風險也增高。
對高危人群的監(jiān)測
由于兒童期放射治療和遺傳性疾病而早期發(fā)作的結直腸癌可以通過檢查而早期預防,因為和普通危險組的病人一樣,這樣病人的結直腸癌也起源于腺瘤。對有遺傳因素的病人,許多特殊因素需要考慮。
林奇綜合征患者從腺瘤到癌癥的過程明顯加速,因此監(jiān)測的頻度要增加。對于息肉增生性的綜合征,由于成片的多個息肉使監(jiān)測效果不佳,這是因為不能去除所有息肉,也不能從錯構瘤或是過度增生的息肉當中把腺瘤區(qū)分出來。
目前已有接受過放射治療的兒童癌癥幸存者接受結直腸癌檢查的指南。對于具有高危風險的幸存者,如接受過腹部、盆腔、或是脊柱放療大于30Gy的患者,結直腸癌檢查應當在35歲開始,或是在放療10年后開始。
結腸鏡應當每5年進行一次,或者是根據(jù)檢查結果更頻繁地進行結腸鏡檢查。
FAP患者推薦開始結直腸癌檢查年齡是10-15歲,每年一次軟乙狀結腸鏡,一旦發(fā)現(xiàn)腺瘤就要每年進行一次結腸鏡檢;AFAP推薦開始檢查的年齡是20-25歲,監(jiān)測內容包括每1—3年進行一次結腸鏡檢,具體頻率應當根據(jù)息肉的數(shù)目決定。
林奇綜合征結腸鏡檢應當在20-25歲開始,或者家族中小于25歲最年輕的結直腸癌發(fā)病年齡之前的2-5年開始,由于癌癥的高發(fā)風險,結腸鏡檢應該每1-2年進行一次。
MAP患者結直腸癌的檢查應當在20-30歲開始結腸鏡檢查,如果結果是陰性的,每2-3年重復一次,一旦發(fā)現(xiàn)腺瘤則結腸鏡檢1-2年進行一次。
關于PJS目前尚沒有成型的推薦和指南,通?;颊咴?歲時就應該進行一次基線結腸鏡檢,最遲不超過18歲,然后每2-3年重復一次,直至50歲,50歲后結腸鏡檢每1—2年進行一次。
同樣JPS應當在15歲時開始結直腸癌的檢查,每2-3年重復一次結腸鏡檢,如果有息肉發(fā)現(xiàn)則每年重復一次結腸鏡檢。
對患者的家庭成員也要進行遺傳學檢測,推薦患者如果累積有腺瘤超過10個者也應當進行遺傳學檢測。最近研究表明,增加的腺瘤數(shù)目和腺瘤發(fā)作年齡較輕是攜帶突變基因,特別是APC突變的重要預測因子。
臨床表現(xiàn)與診斷
有研究表明結直腸癌在年輕男性和女性中比例相似,結直腸癌發(fā)生的主要位置位于左側,54%的病人是直腸和乙狀結腸癌,22%的病人是升結腸癌,11%是橫結腸癌,13%是降結腸癌。大部分病人是因為癥狀而診斷,只有很少一部分是通過檢查發(fā)現(xiàn)的。
另一項研究則表明86%的年輕患者在診斷時都有癥狀,癥狀通常包括腹痛、體重減輕和疲勞,然而更年輕的病人常會有左側結直腸癌的癥狀,例如直腸出血、排便習慣的改變。
遺憾的是通常年輕結直腸癌的診斷容易延誤,這既有病人的因素也有醫(yī)生的因素。原因之一就是年輕人可能較少使用醫(yī)療服務,部分是因為年輕人沒有醫(yī)療保險。
另一方面診斷的延誤也可能是由于醫(yī)生的因素,和病人一樣不把常見的臨床癥狀歸因于癌癥,所以較少使用診斷性檢查。
有研究表明,在延誤診斷方面,由于病人的原因6.2月,由于醫(yī)生的因素是3-6個月,最常見的導致延遲診斷的原因是經(jīng)常把直腸出血的原因錯誤的認作為痔瘡。缺少醫(yī)療保險和正確的醫(yī)療評估很明顯會導致診斷的延誤。
腫瘤特征和分子生物學
年輕人的結直腸癌同大齡成人相比常常分期較晚,部分是由于診斷延遲所致。有研究表明,小于40歲的結直腸癌患者C期和D期明顯高于40歲以上的患者。
醫(yī)生與病人的因素可能并不是年輕結直腸癌病人分期晚的全部原因,年輕人的結直腸癌同大齡成年人相比,通常具有更侵襲性的結直腸癌特征。
有研究表明,大齡成年人結直腸癌組織病理學特征通常都是預后較好的病理學特征,隨著年齡的增長,產(chǎn)生黏液的腫瘤明顯減少。另外隨著年齡增長分化差的結直腸癌也逐漸減少。
年輕人結直腸癌的分子生物學看起來也不同于高齡成年人,例如年輕人有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定發(fā)生率。盡管有研究表明,50歲以下人群高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的發(fā)生率與大齡成年人相似,但也有研究表明小于35歲或者40歲的年輕病人中微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的發(fā)生率明顯增高。
具有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的病人預后更好,這也就解釋了與大齡成年病人相比,如果分期一致年輕病人的生存會更好,還有研究表明這樣的病人較少出現(xiàn)淋巴結和遠處器官的轉移,而且病人通常沒有林奇綜合征的家族史。
手術治療結直腸癌和隨訪
年輕結直腸癌的治療與大齡成年人一致,明確診斷后應該通過CT檢查進行分期并評估有無轉移。同時也應該進行CEA的檢測,這樣有助于隨訪。
另外年輕病人還應該進行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的檢測,這樣有助于評估林奇綜合征的可能性。對于沒有已知的遺傳學傾向的結直腸癌病人,不論年齡大小,結腸切除是標準治療方法。對于大多數(shù)沒有合并癥的病人,吻合可以直接完成,如果有穿孔、或是直腸癌、或是醫(yī)學上不允許,則可能需要行結腸或者回腸造瘺。
切除后應在1年時進行結腸鏡檢,如果術前沒有進行結腸鏡檢或結腸鏡檢不充分,則應在手術后3-6個月時進行結腸鏡檢,上述推薦不隨年齡而變化。
如果發(fā)現(xiàn)腺瘤或者是無蒂鋸齒狀腺瘤,結腸鏡檢應1-3年進行一次。如果沒發(fā)現(xiàn)腺瘤則結腸鏡每3年進行一次。檢查的間隔依賴于是否發(fā)現(xiàn)有腺瘤或者是否存在林奇綜合征。
對于直腸癌,在手術后的最初2年內直腸超聲或乙狀結腸鏡應當每3-6個月進行一次,這是因為直腸癌局部復發(fā)率非常高。對于其它一些少見的綜合征,治療應當個體化。
結直腸癌的輔助化療
和大齡成年病人相似,II期和III期的年輕結直腸癌病人,根治手術后也需要進行輔助化療,以去除微小轉移。輔助化療能夠減少結直腸癌復發(fā),提高治愈率。
對于有淋巴結轉移的病人,輔助化療方案主要是含有奧沙利鉑的聯(lián)合化療方案。對于低危II期結直腸癌病人,輔助化療不獲益。
高危因素包括T4腫瘤、穿孔、梗阻、低分化、淋巴結少于10個。目前對于II期高危的病人是否接受輔助化療仍有爭議。雖然大部分病人因為高危因素而接受治療,但是缺少前瞻性隨機研究。
綜上所述NCCN指南中,并不常規(guī)推薦II期結直腸癌病人進行輔助性化療,但是也推薦應當個體化,最終要根據(jù)病人的選擇來進行。如果決定化療,應該選擇不含有奧沙利鉑的方案以減少副作用。
具有III期高危因素的結直腸癌病人,會從輔助化療中獲益,不論有沒有奧沙利鉑。I期病人不需要化療。輔助化療在年輕患者中應用更普遍,即使病人沒有淋巴結轉移,即使病人只是II期。
專家們推測原因可能與年輕病人較少有合并癥能更好地耐受化療相關,考慮年輕病人預后較差也是更多使用化療原因。
轉移性結直腸癌的治療
轉移性結直腸癌的治療主要是姑息性治療而不是治愈性治療。治療藥物主要包括5-氟脲嘧啶、伊利替康、奧沙利鉑、貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、瑞戈菲尼和阿柏西普。
化療主要目的是延長生存和維持生活質量,治愈不是目的,但是病人常常很難理解這一點。一些轉移性的病人,比如有穿孔、梗阻或者是出血的病人可以從姑息性的手術中獲益。
治療的副作用
同大齡成年人相比,年輕病人接受治療的主要副作用特別要注意生殖功能是否受影響,但這方面的數(shù)據(jù)很有限。保留生殖功能對年輕癌癥病人來說非常重要,不孕常常會導致病人心理上的沮喪感。
5-氟脲嘧啶會暫時性減少精子數(shù)目,導致女性停經(jīng)的風險較低。奧沙利鉑以及一些單克隆抗體對生殖功能的長期影響目前還不清楚。放射治療對生殖功能有明確的負面影響,損害女性卵巢導致持續(xù)不育,導致男性精子數(shù)目減少、活動性下降以及形態(tài)變化。
接受放射治療時的年齡、放射劑量以及放射的位置都和不孕的程度相關。另外子宮對放射治療特別敏感,可以導致流產(chǎn)、早產(chǎn)和低體重兒的出生,這些都是放療導致解剖結構改變以及血供改變所致。
治療前病人應當與醫(yī)生討論生殖問題,病人也可以咨詢相關方面的專家,可以考慮精子或是卵子的冷凍保存,或者是其它的生殖方法的選擇。
生存與預后
通常認為年輕結直腸癌的病人預后較大齡成年病人差,但也有研究認為大齡成年人和年輕人結直腸癌的生存、預后是相似的。一項研究表明年輕結直腸癌病人中III期和IV期的患者更多,組織學分級更差,粘液細胞癌和印戒細胞癌更多。
總結
總之小于50歲的結直腸癌發(fā)生率正在增加,而大齡成年人結直腸癌正在減少,部分歸因于檢查和對風險因素的調整所致。
盡管年輕結直腸癌的發(fā)生率增高,但在普通危險組的人群當中,常規(guī)推薦檢查并沒有改變。如果更早地開始進行結直腸癌檢查應該權衡風險和獲益,也需要更多的研究來驗證其效價比。
作為臨床醫(yī)生,如果年輕患者表現(xiàn)為直腸出血,或是具有風險因素如代謝綜合征、肥胖、2型糖尿病,既往放療病史和家族史,或是遺傳性易發(fā)生結直腸癌的疾病病史者,應給予特殊關注。
另外病人也應該接受更多的有關結直腸癌癥狀方面的教育,這樣有助于他們更早地尋求醫(yī)療幫助。最后也是最重要的,仍需要更多的研究關注環(huán)境、行為、遺傳風險因子在早期發(fā)生結直腸癌中的作用。