神外專題(Ⅳ)非典型腦膜瘤

2016-12-14 來源：neurosurgerynews 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：非典型腦膜瘤是WHOII級(jí)的顱內(nèi)腫瘤，細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，易于復(fù)發(fā)。對(duì)于非典型腦膜瘤，臨床治療方面一直存在如下疑問：是否應(yīng)當(dāng)全切除腫瘤？切除程度與預(yù)后是否存在明確的相關(guān)性？

非典型腦膜瘤是WHOII級(jí)的顱內(nèi)腫瘤，細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，易于復(fù)發(fā)。對(duì)于非典型腦膜瘤，臨床治療方面一直存在如下疑問：是否應(yīng)當(dāng)全切除腫瘤？切除程度與預(yù)后是否存在明確的相關(guān)性？對(duì)于全切除的患者，術(shù)后是否要立即進(jìn)行輔助放療？放療選擇立體定向放射外科還是普通放射治療？腫瘤復(fù)發(fā)再次手術(shù)后，放療是否仍然有效？在不同級(jí)別腦膜瘤的術(shù)后輔助放療效果的RTOG0539前瞻性觀察研究結(jié)果揭示前，這些問題仍缺乏重量級(jí)的臨床證據(jù)。

非典型腦膜瘤：切除程度對(duì)預(yù)后的影響

非典型腦膜瘤和惡性腦膜瘤，分別是WHOII級(jí)和III級(jí)顱內(nèi)腫瘤，其切除程度對(duì)于預(yù)后的影響，缺乏大樣本的研究證據(jù)。美國哈佛大學(xué)Dana-Farber腫瘤中心的Brian M.Alexander等進(jìn)行一項(xiàng)對(duì)美國腫瘤數(shù)據(jù)庫的內(nèi)有關(guān)資料的分析研究，結(jié)果發(fā)表在2015年12月的《Cancer》雜志上。

研究者調(diào)取美國SEER數(shù)據(jù)庫里2004年至2009年的腦膜瘤的資料，共有非典型腦膜瘤575例，惡性腦膜瘤64例，用多因素Cox回歸分析法，研究腫瘤全切除、部分切除對(duì)于患者生存預(yù)后的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤全切除和部分切除兩組患者之間基本臨床特征無明顯差異。對(duì)于非典型腦膜瘤，腫瘤全切除組5年總體生存率顯著高于未全切組，91.3%比78.2%；惡性腦膜瘤，腫瘤全切除組的5年總體生存率亦顯著高于未全切組，64.5%比41.1%。將混雜因素校正后，腫瘤全切除仍然與良好的預(yù)后明確相關(guān)；非典型腦膜瘤：[HR=0.39，95%CI0.23-0.67，P<0.001]，惡性腦膜瘤：[HR=0.35，95% CI0.15-0.81，P=0.01]。

作者認(rèn)為，切除程度是與非典型腦膜瘤和惡性腦膜瘤預(yù)后的相關(guān)因素；在不增加手術(shù)并發(fā)癥的前提下，應(yīng)當(dāng)盡可能擴(kuò)大腫瘤切除范圍，以獲得最佳治療效果。

圖1. 切除程度對(duì)于預(yù)后的影響。A. 非典型腦膜瘤；B. 惡性腦膜瘤。

（上海長(zhǎng)征醫(yī)院徐濤博士編譯，《神外資訊》主編、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院陳銜城教授審校）

分子學(xué)基因異常指數(shù)可用于指導(dǎo)非典型腦膜瘤輔助治療

非典型腦膜瘤（WHOII級(jí)）易于復(fù)發(fā)。一般認(rèn)為，次全切除的非典型腦膜瘤應(yīng)當(dāng)輔助放療，但全切除的非典型腦膜瘤是否需要輔助治療，尚存在疑問。常用的臨床指標(biāo)，如腫瘤大小和部位等不能作為非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。美國哈佛大學(xué)Dana-Farber腫瘤中心的Brian M.Alexander等進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)因素的研究，結(jié)果發(fā)表在2015年8月的《Neuro-Oncology》雜志上。

研究共分為兩個(gè)部分。第一部分，選取43例不同級(jí)別腦膜瘤的腫瘤標(biāo)本，對(duì)其石蠟切片進(jìn)行全基因組雜交檢測(cè)，評(píng)估基因拷貝數(shù)差異；每出現(xiàn)一個(gè)基因組異常，記1分，累加后以連續(xù)性變量記錄作為分子學(xué)基因異常指數(shù)（CAS）。第二部分，選取32例全切除的非典型腦膜瘤，患者術(shù)后均未接受放療，評(píng)價(jià)CAS評(píng)分與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦膜瘤最常見的基因組異常是22號(hào)染色體單體（26例），其次是1p缺失（20例）、6q缺失（7例）、18q缺失（7例）和14號(hào)染色體單體（6例）。隨著腫瘤級(jí)別的提高，其分子學(xué)基因異常指數(shù)評(píng)分也隨之增加（P<0.001）。但I(xiàn)I級(jí)腦膜瘤評(píng)分存在較大的異質(zhì)性（圖1）。

圖1. 不同級(jí)別腦膜瘤的CAS評(píng)分。

在32例非典型腫瘤患者中，CAS評(píng)分與其他臨床因素如年齡、性別、KPS評(píng)分、腫瘤大小和部位等均無明顯的相關(guān)性，但與腫瘤復(fù)發(fā)明確相關(guān)。CAS每增加1分，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加50%左右。平均隨訪5年后，不同CAS評(píng)分的非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)如圖2所示。校正混雜因素等后顯示，CAS評(píng)分仍然與非典型腦膜瘤全切除后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，CAS高與CAS低的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比：HR=4.47，95%CI1.01-19.87，P=0.05。

圖2. 不同CAS評(píng)分的非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)圖。

作者認(rèn)為，基因拷貝數(shù)差異與非典型腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，采用CAS評(píng)分可以簡(jiǎn)單地篩選出全切除的非典型腦膜瘤需要輔助放療的高危人群。但該結(jié)論仍需要大樣本的臨床研究驗(yàn)證。

輔助放射治療有助于延長(zhǎng)非典型和間變型腦膜瘤生存期

非典型腦膜瘤和間變型腦膜瘤是WHOII級(jí)和III級(jí)顱內(nèi)腫瘤，各占所有腦膜瘤的4.7%-7.2%和1%-2.8%。它們具有非常活躍的生物學(xué)活性，細(xì)胞增殖速度較其他低級(jí)別腦膜瘤快。目前，治療上最大的爭(zhēng)議在于，是否在術(shù)后立即行輔助放療，特別是對(duì)腫瘤已經(jīng)全切除的患者。塞爾維亞貝爾格萊德大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科的isevi I等進(jìn)行一項(xiàng)單中心研究，評(píng)估非典型腦膜瘤和間變型腦膜瘤術(shù)后進(jìn)行放射治療對(duì)無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）的影響，文章發(fā)表在2015年2月《World Neurosurgery》。

研究納入1995年1月至2006年12月作者所在醫(yī)學(xué)中心經(jīng)術(shù)后病理學(xué)確認(rèn)的非典型腦膜瘤75例和間變型腦膜瘤13例，共88例。其中，79例（89.8%）腫瘤全切除，7例（7.9%）次全切除（切除腫瘤>70%），2例（2.4%）為部分切除（切除腫瘤<70%）。56例（63.6%）患者第一次手術(shù)后即行放射治療；其余32例術(shù)后隨訪觀察，包括3例腫瘤次全或部分切除者。

患者術(shù)后隨訪時(shí)間4-202月，中位67.4個(gè)月。總體中位生存期68月，5年生存率54.5%。術(shù)后接受放射治療患者的中位生存期顯著長(zhǎng)于未經(jīng)放療者，76月比40月；無進(jìn)展生存期，術(shù)后放療患者也顯著長(zhǎng)于未放療者，51月比24月。多因素分析表明，三個(gè)因素對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響，即病理學(xué)級(jí)別、手術(shù)切除程度和輔助放療，其中輔助放療對(duì)PFS影響最大。即使在腫瘤復(fù)發(fā)的二次手術(shù)后，追加放療仍然對(duì)生存期有積極作用。58例腫瘤復(fù)發(fā)患者中，二次手術(shù)后進(jìn)行放療的病例中位總生存期顯著長(zhǎng)于非放療者，45月比22月（P＝0.015）。

作者認(rèn)為，術(shù)后放射治療對(duì)于延長(zhǎng)非典型腦膜瘤和間變型腦膜瘤患者的生存期和無進(jìn)展生存期均有明確的意義。

腫瘤內(nèi)壞死是非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)和對(duì)放療抵抗的危險(xiǎn)因素

非典型腦膜瘤是腦膜瘤分型中比較獨(dú)特的類型，它具有向惡性生物學(xué)行為發(fā)展的趨勢(shì)，有明確的浸潤(rùn)周圍組織的特性。因此，控制術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展是后續(xù)治療的關(guān)鍵。目前，對(duì)于非典型腦膜瘤患者術(shù)后的最優(yōu)化治療方案一直存在爭(zhēng)議，尤其是治療方式、治療時(shí)機(jī)和影響腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展的危險(xiǎn)因素等尚不清楚。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科、神經(jīng)病理科及放射治療科Sun SQ等在該大學(xué)醫(yī)院收治的863例腦膜瘤患者中選取50例部分切除或次全切除的非典型腦膜瘤臨床資料。50例均經(jīng)病理學(xué)診斷和術(shù)后放射治療，包括立體定向放射治療或普通放療的病例。通過COX回歸曲線和生存分析進(jìn)行回顧性研究，探討放射治療方式、放射治療時(shí)機(jī)和腫瘤病理學(xué)等相關(guān)因素對(duì)于非典型腦膜瘤患者的長(zhǎng)期預(yù)后影響，文章發(fā)表于2015年11月《Neurosurgery》上。

50例患者中，32例（64%）在腫瘤部分切除術(shù)后接受輔助放射治療，12例（24%）部分切除后復(fù)發(fā)接受挽救性放射治療，6例（12%）在腫瘤全切后復(fù)發(fā)作挽救性放射治療。21例（42%）使用立體定向放射治療，中位劑量18Gy，其中7例腫瘤進(jìn)展；29例（58%）使用普通放療，中位劑量54Gy，其中13例(45%)腫瘤進(jìn)展。

該研究結(jié)論顯示，①放療方式上，立體定向放射治療與普通放療對(duì)腫瘤的2年局部控制率分別為91%和88%，5年局部控制率分別為和71%/69%，無顯著差異。②放療時(shí)機(jī)上，腫瘤部分切除患者，術(shù)后輔助放療和復(fù)發(fā)后挽救性放療在腫瘤局部控制上無明顯差異（P=0.21）。③腫瘤病理學(xué)角度上，腫瘤侵犯腦實(shí)質(zhì)和腫瘤內(nèi)存在壞死是易復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，顯著影響腫瘤局部控制率和總生存率。研究者認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過快，內(nèi)部出現(xiàn)慢性缺氧，造成HIF等信號(hào)通路激活，這是對(duì)放療產(chǎn)生抵抗力的潛在機(jī)制。腫瘤內(nèi)出現(xiàn)自發(fā)性壞死、術(shù)前栓塞造成瘤內(nèi)壞死和腫瘤內(nèi)無壞死的患者，2年局部控制率分別為76%、92%和100%；5年局部控制率分別為36%，73%和100%。腫瘤內(nèi)壞死的患者總體生存期也縮短。

作者指出，腫瘤病理學(xué)診斷結(jié)果提示，內(nèi)部出現(xiàn)自發(fā)性壞死是與腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展相關(guān)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。對(duì)于這部分患者，通過聯(lián)合使用放療增敏劑等方法，可提高放療的效果。非典型腦膜瘤患者采用術(shù)后即時(shí)放療或延遲放射治療、放療方式等的決定需要經(jīng)過神經(jīng)腫瘤多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)討論。

圖1. 術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的非典型腦膜瘤患者放療后局部控制率；A. 立體定向放療與普通放療的比較； B. 根據(jù)患者M(jìn)RI表現(xiàn),包括腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤內(nèi)壞死或腦實(shí)質(zhì)受侵犯進(jìn)行配對(duì)，立體定向放療與普通放療的比較；C. 輔助放療與挽救性放療的比較。三者均未表現(xiàn)出明顯差異。

圖2. A、B. 腫瘤內(nèi)壞死對(duì)放射治療后的非典型腦膜瘤局部控制率和生存期的影響； C. 瘤內(nèi)有局灶性壞死與無局灶性壞死的腫瘤放射治療后，非典型腦膜瘤的局部控制率。